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약물과 생체간의 상호작용

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약물과 생체간의 상호작용


약물과 생체간의 상호작용

 

약물이 우리 몸에 대해 하는 일(What the drug does to the body)

우리 몸이 약에 대해 하는 일(What the body does to the drug)

 

전자의 경우를 약력학적(pharmacodynamics) 과정이라고 하고 후자를 약동학적(pharmacokinetics) 과정이라고 한다. 약력학적 과정은 약물이 특정 질병의 치료에 적합한지를 결정할 수 있는 인자이고 약동학적 과정은 체내에 들어가 거치는 흡수, 분포, 대사, 배설에 영향을 주는 인자이다.

약력학적 성질은 약물이 수용체와 상호작용 결과가 어떠한지, 또한 약물의 작용시간 등에 영향을 준다.

 

약물과 수용체간의 상호작용은 효능제(agonist)와 길항제(antagonist)로 크게 볼 수 있다. 효능제는 수용체에 결합하여 그 수용체를 활성화시키는 약물이다. 수용체를 활성화시키면 이온통로가 열리거나 특정 효소가 활성화되어 다른 세포내 외 작용을 일으킨다. 이러한 수용체중 일부는 다른 분자와 연관되어(coupling) 다른 효과를 나타내는 분자(effector)와 연대하여 작용을 나타내기도 한다. 반면 길항제는 수용체와 결합하되 위에서 기술한 반응을 나타내지 않는 물질이다. 길항제가 수용체에 결합함으로써 원래 결합하려던 물질은 결합할 수 없어 차단하는 작용을 나타낸다.

내인성 효능제들은 일정 시간 작용을 나타낸 후 그 반응을 끝내는데 이 끝내는 작용을 하는 분자를 억제함으로써 내인성 효능제의 작용을 연장시키거나 유사한 반응을 이끌어낼 수 있다. 예를 들어 acetylcholine을 불활성화시키는 acetylcholinesterase에 대한 억제제는 직접 수용체에 결합하지는 않지만 이 효소를 억제하여 acetylcholine의 유사 작용을 나타낸다. 또한 부분 효능제(partial agonist)는 수용체에 결합하여 활성화하지만 그 정도가 효능제에 미치지 못하는 경우를 말한다.

수용체 수준에서의 약물의 작용시간은 약물의 성질에 따라 다르다. 단순히 수용체에서 그 약물이 해리하여 끝나는 경우도 있고, 해리된 후에도 일부 연관된 분자에 의해 계속 효과가 나타나는 경우도 있으며 거의 해리하지 않는 경우도 있다. 이는 약물의 작용시간과 연관이 있는데 예를 들어 phenoxybenzamine의 경우에는 수용체와 공유결합하여 거의 해리하지 않으므로 수용체가 활성화되기 위해서는 새로운 수용체가 합성되어야 하고 이때 오랜 시간이 필요하므로 작용시간이 길어지게 된다.

생체내 많은 분자들 중 약물과 결합하지만 선택성도 없고 수용체와 같이 생체내 변화를 일으키지 않는 분자도 있다. 이러한 내인성 분자를 불활성 결합부라 하고 혈장 알부민이 그 대표적인 예이다. 혈장 알부민은 혈액 내 유리약물의 농도를 조절하여 약물의 분포에 영향을 준다.


대부분의 약물은 투여 부위와 작용 부위가 일치하지 않는다. 물론 국소적으로 사용하는 소염제처럼 작용부위에 직접 바르거나 정맥투여시 바로 혈중으로 이행하여 작용부위에 도달하는 경우도 있다. 투여 부위와 작용 부위가 일치하지 않는 약물들은 투여 부위에서 혈중으로 흡수(absorption)되고 생체 장벽을 투과하여 작용부위로 분포(distribution)된 후 효과를 나타낸다. 효과를 나타낸 약물은 배설되기 쉬운 형태로 대사(metabolism)되어 불활성화된 후 각종 경로로 적당한 속도로 제거(elemination)된다.

약물이 흡수되어 투과될 때에는 농도구배를 따라 수동확산하거나 담체 및 에너지를 이용하여 능동수송된다. 대부분의 약물들은 전자의 경로를 따른다. 수동확산은 지질확산(lipid diffusion)과 수성확산(aqueous diffusion)으로 나뉠 수 있고 능동수송은 담체에 의한 경우(carrier-mediated)와 세포내 이입에 의한 경우가 있다.


지질확산은 생체막을 구성하고 있는 지질이중층(lipid bilayer)을 통과하는 이동이다. 이는 특정 pH에서 약물의 약산성 혹은 약알칼리성에 따라 약물이 수용성 혹은 지용성이 될지를 결정하는 Hendersson-Hasselbalch 식을 따른다.

일반적으로 약물이 이온화되면 막 투과성이 저하한다. 만일 약산성 약물(예-salicylic acid, pKa=3.0)인 약물이 강산성인 위장에서는 위의 식에 따르면 99%가 비이온화형으로 존재하여 흡수가 잘 된다. 이는 알칼리성 약물에도 적용되어 산성 pH에서는 약산성 약물이 잘 흡수되고 알칼리성 pH에서는 약알칼리성 약물이 잘 흡수됨을 의미한다.

수성확산은 간질이나 세포내액에서 상피막의 치밀결합이나 혈관내막의 세공(pore)을 통해 일어난다. 농도구배를 따라 Fick's law를 따른다. 혈장단백과 결합하는 약물은 너무 커서 세공을 통과할 수 없으므로 수성확산을 할 수 없다. 또한 하전을 띈 약물도 전기장의 제한을 받는다.


Fick's law는 다음과 같이 나타낼 수 있다.

즉 단위시간당 유입되는 분자는 농도차, 면적, 투과계수에 비례하고 두께와는 반비례한다.
생체막을 통과하기 위해서는 지용성인 약물이 좋으나 어느 정도는 수용성이 있어야 그 생체내 이용율이 좋다.
담체에 의해 수송되는 경우는 약물이 너무 크거나 너무 지용성이어서 단순확산에 의해 막을 통과하려면 속도가 너무 느린 경우에 해당한다. peptide, glucose, amino acid 등이 이에 해당한다. 포화성(saturable)하고 약물에 의해 차단될 수 있다.
분자량이 너무 클 경우에는 소포를 형성하는 세포 내 이입에 의해 이동된다 막에 존재하는 물질에 의해 세포막에 파묻혀 세포 내로 들어가서 소포를 형성하고 있다가 터지면서 세포질로 이입된다. 반대의 경우는 세포외 유출이 있을 수 있다. 신경전달물질이 이에 해당하는데 세포 내에서 합성된 후 일정 단계부터 막결합 소포(storage vesicle)내에 보호받고 있다가 자극에 의해 소포와 세포막이 융합하여 물질을 유리하는 기전이 그것이다.

배설의 과정도 위에서 기술한 Hendersson-Hasselbalch 식을 따른다. 지용성 약물은 세뇨관을 통하는 도중 세포막을 잘 통과하게 되므로 대부분이 재흡수된다. pyrimidine(pKa=7.0)의 경우 혈중 pH가 7.4이고 뇨의 pH가 6.0이라면 (소변이 혈액에 비해 더 산성으로 조절한 경우) 혈중에서는 비해리형이 더 많아 세뇨관 막을 통과하여 소변으로 가고 소변에서는 해리형이 더 많으므로 그대로 뇨중에 머물게 된다. 따라서 알칼리성 약물은 산성뇨에서 배설이 증가하고 이는 약산성 약물에도 적용되어 산성 약물은 알칼리뇨에서 배설이 증가하게 된다.

pyrimidine은 아민을 함유하고 있다. 알칼리성 약물은 대부분 아민을 함유하고 있다. 아민은 탄소원자의 결합수에 따라 일급, 이급, 삼급, 사급 아민으로 나눌 수 있다. 사급 아민의 경우에는 항상 하전되어 있고 비공유 전자쌍이 없으므로 지용성이 낮고 다른 아민류는 지용성이 pH에 따라 달라질 수 있다.