파킨슨치료제
Levodopa
작성자 닥터코리아 조회수 3007Dopamine은 혈뇌장벽(blood-brain-barrier)을 통과하지 못하므로 전신적으로 투여하면 효과를 기대할 수 없다. Dopamine의 전구체인 levodopa (-)-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-L-alanine은 혈뇌장벽을 통과하고 뇌에서 decarboxylation되어 dopamine으로 전환된다. 또한 여러 가지 dopamine 효현제들이 개발되어 임상적 효과를 기대할 수 있게 되었다.
1)약동학
Levodopa는 소장에서 흡수되는데 그 흡수 정도는 위장의 운동 정도나 위장내 pH에 따라 달라진다. 섭취된 음식은 혈장 내로의 levodopa의 흡수를 저해하고, 특히 어떤 아미노산은 장에서 흡수와 혈액에서 뇌로의 운반을 저해한다. 개개인에 따라 다르나 혈장 내에서의 최고 농도는 경구투여 1~3시간 정도이다. 약물의 3분의 2는 소변으로 배설되고 경구투여시 대사는 8시간 정도 걸린다. 경구로 투여된 levodopa는 약 1~3% 정도만 뇌 안으로 흡수되며 나머지는 뇌 밖에서 decarboxylase에 의해 혈뇌장벽을 통과하지 못하는 dopamine으로 변환된다. 따라서 levodopa를 단독 투여하는 경우에는 많은 용량이 필요한다. 그러나 dopa decarboxylase와 병용할 경우, 이 자체는 역시 혈뇌장벽을 통과하지 못하므로 뇌 밖의 levodopa의 대사를 저해하여 혈장의 농도를 높이고 반감기를 연장시켜 보다 많은 levodopa가 뇌내로 유입되도록 한다.(dopa decarboxylase와 함께 사용시 하루 levodopa 요구량 75%까지 줄일 수 있다.)
2)임상적 응용
파킨슨씨 병 환자에서 levodopa를 사용할때 처음 수년 정도만 효과를 볼 수 있다는 점을 고려해야 한다. 이는 처음 약물을 투여할 때에는 보이지 않던 부작용들이 시간이 지남에 따라 나타나 실제 용량을 줄여야 하는 경우가 있기 때문이다.
Levodopa를 사용할 때 carbidopa와 함께 투여하는 것이 보통인데, levodopa와 carbidopa의 혼합체인 sinemet이 사용된다. 초기에는 적은 용량, 즉 sinemet 25/100(carbidopa 25mg,levodopa 100mg)을 하루 세 번 투여로 시작하여 치료 효과와 부작용을 관찰하며 점차 증량하여 대부분 sinemet 25/250을 하루 3~4번 정도 유지토록 한다. Levodopa를 적은 용량으로 시작하는 것은 후에 나타나는 반응변동(response fluctuation)을 줄이는데 효과적이다. 방출조절형의 sinemet을 사용하는 것도 반응변동 현상의 예방이나 투여 횟수를 줄이는데 효과적이다.
Levodopa는 모든 파킨슨 증상을 호전시키고 특히 서동(bradykinesia)에 효과가 커서 이로 인한 장애를 감소시킨다. 처음 약물을 투여할 때 대개 ⅓환자에서 뚜렷한 효과가 나타나며 ⅓은 반응하지 않으며 나머지는 전혀 반응이 없거나 약물 부작용으로 사용할 수 없다.
3)부작용
A.위장관계 부작용:
Levodopa를 decarboxylase억제제와 병용하지 않고 단독으로 투여하는 경우, 약 80% 정도에서 식욕부진, 오심, 구토가 나타난다. 이러한 부작용은 약물을 분복함으로써 감소되고 식후나 식사와 함께 투여하거나 하루 총용량을 매우 서서히 증량함으로서 피할 수 있다. 제산제를 약물 투여 30~60분 전에 복용하는 것도 도움이 된다.
B.심혈관계 부작용:
Levodopa를 투여할 경우, 빈맥(tachycardia), 심실성 기외수축(ventricular extrasystole), 드물게는 심방세동(atrial fibrillation)등 다양한 심부정맥(cardiac arrhythmia)이 나타날 수 있다. 이는 말초의 catecholamine 증가에 의한 것으로 발생 빈도는 낮으나 decarboxylase 억제제와 병용하면 더욱 그 가능성을 낮출 수 있다. 심질환이 있는 파킨슨씨 병 환자는 이러한 levodopa의 부작용을 예상하여 carbidopa와 병용 투여하여야 한다.
C.이상운동증:
오랜 기간 levodopa를 사용했을 경우에 약 80%의 환자에서 나타난다. Dopa 이상운동증의 형태나 양상은 다양하지만 개개인의 특성에 따라 동일한 증상이 지속된다. 무도병, 발리즘, 무정위운동, 이긴장증, 간대성 근경련, 틱, 진전 등이 단독 혹은 복합적으로 얼굴, 몸통, 사지에 나타날 수 있는데, 특히 얼굴과 사지 말단분에서 나타나는 choreoathetosis가 가장 흔하다.
이상운동증은 약물 용량과 관련이 있으며 개개인에 따라 다양하게 나타난다. 이상운동증은 levodopa를 투여받는 환자에서 decarboxylase 억제제를 함께 사용하는 경우에 더 흔하게 나타나며 같은 용량에서도 계속 투여할 경우에는 결국 이상운동증을 보이게 된다. 이 증상들은 levodopa의 하루 투여량을 줄이면 완화되지만 파킨슨 증상이 심해지므로 많은 환자들에서 심한 이상운동증을 감수하면서 levodopa를 복용하는 경우도 있다. 어떤 환자들은 levodopa를 단독 투여할 때 이상운동증이 더 많이 나타나기도 하고 또 어떤 환자들에서는 약물투여를 일시적으로 중단하면 호전되기도 한다.
D.행동 장애:
우울증, 불안, 흥분, 불면, 기면, 혼돈, 망상, 환각, 악몽, 다행증(euphoria) 등의 정신 이상과 다양한 정동장애나 성격변화 등이 나타날 수 있다. 이러한 부작용은 levodopa를 단독 투여하는 경우보다 decarboxylase 억제제를 병용하는 경우에 더 흔히 나타난다. 또한 다른 질환에 이환되거나 수술시 나타날 수 있다. 이때 유일한 치료는 약물의 중단이다.
E.약물 반응의 변동:
Levodopa에 대한 임상적 반응의 변화가 나타날 수 있는데, 약물 투여 기간이 길어질 수록 흔히 나타난다. 반응 변동은 levodopa 투여 시간에 나타나고 wearing-off 효과나 end-of-dose akinesia를 보이며 때로는 투여 시간과 관계없이 나타나는 경우도 있다(on-off현상). Off 시기에는 심한 무도증을 보이다가 수시간 후 on 시기로 바뀌면 심한 이상운동증을 보인다. 이런 현상은 초기 투여시에 반응 효과가 매우 좋았던 환자들에서 잘 나타난다.
F.그 외의 부작용들:
산동(mydriasis)에 의한 급성 녹내장을 유발할 수 있다. 드물게는 혈액이상증을 유발할 수도 있고 그 외 용혈과 동반된 Coomb 시험 양성, 홍조, 통풍의 악화, 후각이나 미각 장애, 침, 소변, 질분비물의 갈색 침착, 지속발기증, 혈중 urea, transaminase, alkaline phosphatase, bilirubin 등의 증가가 나타날 수 있다.
4)약물 상호 작용
Pyridoxine은 levodopa의 뇌의 대사를 증강시키고 decarboxylase 억제제를 병용하지 않는 경우에는 levodopa의 치료효과를 낮춘다. Monoamine oxidase A(MAO) 길항제를 사용하는 환자에게 levodopa를 투여하면 고혈압성 발증(hypertensive crisis)를 일으키므로 피해야 한다.
5)금기사항
Levodopa는 정신 질환 환자들에서는 정신증상의 악화를 초래하며 각폐쇄 녹내장(angle closure glaucoma) 환자에서도 금기이다. 하지만 만성 광우각 녹내장의 환자에게는 안압의 조절이 잘 된다는 전제조건하에서 사용할 수 있다. 심장질환 환자에게는 carbidopa와 levodopa를 병용 투여하는 것이 심부정맥의 위험을 낮출 수 있다. Levodopa는 피부 멜라닌 전구 물질이므로 악성 멜라닌종의 악화를 유발할 수 있어서 멜라닌종의 기왕력이 있거나 의심되는 경우에는 사용하지 않도록 한다.
