약리학기본

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약리학: 약물의 체내동태

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약물의 체내동태(pharmacokinetics)

absorption · distribution · metabolism · elimination

 

 

약물의 흡수(absorption)

 

약물이 생체세포막을 투과하여 순환혈액내로 이동하는 현상

 

세포막의 구조 및 성질

지질(주로 인지질)분자의 2중층에 단백질분자가 끼어있는 형태로 75%이상이 지질성분으로 구성되어 지용성물질은 단순확산에 의해 쉽게 세포막을 통과하고, 세공(pore)가 있어 물과 입자가 작은 비지용성물질은 통과가 가능하다. 또한 당과 아미노산과 같이 특수한 수송기구(carrier)에 의해 운반되는 물질은 소화관에서 잘 흡수된다. 그러나 이러한 수송기구가 없고 입자가 큰 수용성물질은 통과하기 힘들다.

 

약물의 흡수와 ph와의 관계

약물은 대부분 약산이나 약염기로 체내 ph에 따라 해리되어 이온화된다. 이온형은 지용성이 낮고 비이온형은 지용성이 크므로 비이온형일 때 흡수율이 높다.따라서 약물흡수도는 해리의 비율에 크게 의존하게 되는데, 약산성 약물은 ph가 낮을수록(산성), 약염기성 약물은 ph가 높을수록(염기성) 해리도가 낮아져

비이온형의 비율이 높아지므로 흡수가 잘 된다.

 

 

산성(ph낮음)              ph                염기성(ph높음)
 
비이온형多 흡수율↑     산성약물        이온형多 흡수율↓

 

이온형多 흡수율↓        염기성약물     비이온형多 흡수율↑ 

 

 

(참고) 소화관내 ph : 위(ph 1~3), 십이지장(ph 5~6),소장(ph 8)

 

생체이용율 (ba, bioavailability)

투여된 약물이 변화되지 않은 형태로 전신순환혈에 도달하는 정도

주로 경구투여시의 흡수정도를 의미하며, 약물의 화학적 형태, 제형, 투여경로,

위장관내 안정도, 초회통과효과 등에 영향을 받는다.

 

생체이용율(%) = 제제로부터 전신순환혈로 들어가는 약물량 x 100

                                                 투여 약물량

 

 

 

2) 생체내 분포(distribution)

 

① 혈장단백 결합

일반적으로 혈액 중으로 흡수된 약물은 혈장단백질(plasma protein)과 결합한다. 산성약물은 주로 albumin과, 염기성 약물은 albumin 또는 1-acid glycoprotein과 결합한다. 혈장단백질과 결합한 약물은 모세혈관을 통과하지 못하여 비활성형이며 신장사구체를 통해서 여과되지 않고 대사도 받지 않으므로 체내에 오래 머물고 약물의 분포용적도 증가한다. 결합하지 않은 유리형 약물은 활성형이다. 단백질과 결합한 약물은 유리형 약물과 가역적 평형을 이루고 있으므로 활성형 약물의 저장소(depot)로서의 의미를 가진다. 그러므로 같은 단백질에 결합성인 약물을 동시에 투여하는 경우에는 혈장 중 단백질양은 일정하므로 단백질과 친화성이 낮은 약물이 단백질과 결합하지 못한 비결합형, 득 유리형태의 농도가 증가되어 갑자기 작용의 증강이 일어날 수 있기 때문에 약물병용에 주의하여야 한다.

  

조직세포 결합

약물이 특정 조직의 세포성분과 친화력이 있는 경우, 전 장기에 균일하게 분포하지 않고 그 세포와 결합하여 특정 장기에 고농도로 분포하는 현상

예) iodine- 갑상선에 농축, 납 등 중금속- 뼈에 농축

 

약물이 특정 장기에 모이면 작용이 그 장기에 한정되는 결과가 될 수 있지만, 각 장기에 균등하게 분포하는 약물이라도 장기별로 약물에 의한 감수성 차이가 있으므로 반드시 전신적으로 작용을 나타내는 것은 아니다.

예) digitalis – 전신에 분포하나 작용은 심장에만 강하게 나타남.

 

• 혈액뇌관문(bbb, blood-brain barrier)

중추신경계의 모세혈관의 내피세포는 매우 치밀하게 배열되어 있는 교질세포(glia cell)로 둘러쌓여 있어 혈액 중의 약물이 뇌로 이행되지 못하도록 제어하고 있다. 분자량이 크거나 수용성인 물질은 이행하지 못하고 뇌에 필요한 영양소와 입자가 작은 지용성물질은 통과시킨다.

 

• 혈액태반관문(blood-placental barrier)

태반관문은 혈액-뇌관문과 유사하며 대부분 약물이 단순확산으로 태반을 통과하며 비해리형(지용성)약물의 투과는 용이하지만, 분자량이 1000이상의 해리형(수용성) 물질은 투과하기 어렵다. 이행된 약물은 태아에 영향을 주므로 임신부의 약물 투여는 신중해야 한다.

 

 

3) 약물의 대사 (metabolism, biotransformation)

약물이 생체내에서 변화하는 과정으로서 약물의 작용지속시간을 결정하는 요인의 하나이며 주로 간의 microsome 약물대사효소에 의해서 이루어지나 그외에도 위장관점막, 혈액, 근육조직 및 신장 등에서도 일어난다.

대부분의 약물은 생체내에서 대사를 거쳐 불활성화 되거나 배설되기 쉬운 극성물질로 변화된다. 그러나 일부 약물은 대사물 자체가 활성을 갖는 경우도 있어최근에는 prodrug(전구약물)의 형태로 설계된 제제도 있다.

 

* prodrug : 불활성상태로 투여된 후 생체내 대사를 거쳐 활성형이 되는 약물대사는 크게 1상과 2상반응으로 구분되며 대개 1상,2상의 순서대로 진행되나,약물에 따라 어느 한 가지만 거치는 경우도 있고 2상반응이 먼저 일어날 수도있다.

 

① 제 1상 반응( phase i reaction, degradation reaction)

주로 간의 microsome의 약물대사효소계에 의해 이루어지며 비교적 특이성이 낮고, 지용성이 높은 생체성분과 이물을 nadp(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate)의 환원형(nadph2)과 분자상인 산소(o2)의 존재 아래 산화하는 효소계로 cytochrome p450 이 중요역할을 한다. 또한 nitro기, azo기는 nadp의 환원형 존재아래에서 환원하는 효소계도 포함되며 일부 ester 화합물은 이들 효소에 의하여 가수분해된다.

모든 약물이 생체내에서 대사를 받는 것은 아니며, 변화되지 않고 배설되는 경우도 있다. 또한 간 microsome 이외의 효소에 의해 산화, 환원, 가수분해반응을 거쳐 대사되는 약물도 있다.

• 산화 (oxidation)

• 환원 (reduction)

• 가수분해 (hydrolysis)

 

② 제 2상 반응(phase ii reaction, conjugation reaction)

약물 또는 제 1상 반응의 대사산물은 내인성 물질과 결합하여 약물의 대부분이 무독화, 수용성화되어 배설되며 이 반응을 포합반응(conjugation reaction)이라고 한다. 이 반응에는 대개 에너지가 필요하다.

• 포합 (conjugation)

 

 

4) 약물의 배설(excretion)

체내에 흡수된 약물은 일정한 약리작용을 발휘한 다음 미변화체 또는 대사체로서 체외로 배출된다. 가장 중요한 배설경로는 신장(kideny)이며, 그 외에도 소화기(분변), 폐(호기), 피부(땀), 타액, 유즙, 태반을 통해 배설되는 경우도 있다.

 

신장에서의 배설

수동성 사구체 여과, 능동성 세뇨관 분비 및 재흡수, 수동성 세뇨관 투과등에 의하여 이루어진다. 혈장단백질과 결합하지 않은 수용성 약물은 사구체에서 여과되어 세뇨관을 지나 요 속으로 배설되지만, 지용성 약물은 세뇨관상피를 지나 확산에 의해 신속하게 재흡수된다. 따라서 신장에서의 배설을 촉진하기 위해서는 약물을 수용성으로 할 필요가 있으며, 간장에서의 약물대사 반응은 지용성 물질을 생화학적 변화를 통하여 약물의 수용성을 증가한다는 의미서 배설에 크게 영향을 미친다. 또한 약산,약염기성 약물은 ph에 따라 해리율이 다르기 때문에 소변의 ph가 신장에서의 배설을 크게 변화시킨다.

 

② 소화관에서의 배설

• 타액선에서 나오는 것

• 위에서 배설되는 것

• 장관에서 배설되는 것

• 담즙 중에 배설되는 것

- 장간 순환

 

어떤 종류의 약물은 간장에서 대사를 받은 다음, 담즙을 통하여 장관 중으로 배설되고, 일부가 장관에서 재흡수되며, 혈액을 통해서 간장에 돌아오는 과정을 반복한다. 이것을 장간 순환이라고 한다.

 

③ 기타

• 폐에서 배설되는 것

• 유선에서 배설되는 것

• 피부에서 배설되는 것