전신 내분비 유전 면역 비만

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유전학적 악성종양 발생기전

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악성 종양의 분자 유전학적 발생 기전

암유전자(oncogene)의 활성화
종양 억제 유전자(tumor suppressor gene, antiocogene)의 소실

 

  

                                                     p53 tumor supressor gene의 DNA부착모습



(1) 원형 암유전자(proto-oncogene)의 활성화

암유전자는 사람의 세포에 정상적으로 존재하는 원형 암유전자들이 점상 돌연변이(point mutation), 유전자 증폭(gene amplification), 염색체 전좌(chromosomal translocation) 등의 기전으로 활성화되어 암의 발생에 관여한다.


급성 골수구성 백혈병의 25~30%에서 N-ras원형 암유전자의 점상 변이가 발견
예후가 불량한 신경모세포종 세포에서 N-myc 원형 암유전자의 증폭을 관찰


(2) 염색체 전좌에 의한 결합 유전자의 형성

백혈병 및 악성 고형 종양에서 일정하게 발견되는 염색체 전좌의 결과로 형성되는 각종 결합 유전자들은 암유전자 또는 전사 인자(transcription factor)로 작용하여 악성 종양의 발생에 관여한다.


Philadelphia 염색체를 형성하는 t(9:22)의 접합 부위에 형성되는 BCR-ABL 결합 유전자(9번 염색체의 c-abl 암유전자와 22번 염색체의 bcr 유전자의 결합)가 백혈병 발생에 관여한다.
Ewing 육종은 t(11:22), 포상(alveolar) 횡문근종은 t(2:13) 또는 t(1:13)이 발견되는 경우가 많다.
염색체 전좌로 형성되는 결합 유전자는 분자 표지자로서 각 고형 종양의 진단에 이용되기도 한다.

 


(3) 종양 억제 유전자의 변이

종양 억제 유전자는 정상적으로 세포 성장을 억제하거나 programmed cell death(apoptosis)를 유발하는 기능을 가져 세포의 악성 변이를 방지할 수 있다.
중요한 종양 억제 유전자로는 p53 유전자, Rb 유전자, WT1 유전자 등이 있다.

p53 유전자는 DNA가 손상을 받았을 때 DNA가 정상으로 복구될 때까지 세포 분열을 중단시키거나, DNA 손상이 복구하기 힘들 정도로 심할 경우에는 apoptosis를 유발시켜 게놈(genome)의 보호를 담당하므로, p53의 변이는 종양의 발생이나 진행을 촉진할 수 있다.

중요한 세포 주기 조절 단백인 Rb를 형성하는 Rb 유전자의 변이가 초래되면 망막모세포종이나 골육종이 생성될 수 있다.
Neurofibromatosis 유전자(NF1, NF2)는 육종 및 뇌종양과 관련이 있으며, WT1 유전자는 Wilms 종양과 유관한 종양 억제 유전자이다.


(4) 암 소인 증후군(Cancer predisposition syndromes)

종양 억제 유전자는 2개의 copy가 모두 변이가 일어나야 악성 변이가 초래되므로 (Knudson’s two-hit 가설) 열성 암유전자 (recessive oncogene)라고도 한다.

가족성 망막모세포종은 한 copy가 변이된 Rb 유전자를 부모로부터 물려받아 어린 나이에 양안에 다수의 종양이 발생하는 경향이 있으며, 사춘기에 골육종 발생의 위험도가 높다.

가족 내에 유방, 뼈, 뇌와 폐장 등의 악성 종양과 백혈병의 발생 빈도가 높은 Li-Fraumeni 증후군은 변이된 p53 종양 억제 유전자 한copy를 유전받은 데 기인한다.

유전성 발암소인의 두 번째 기전은 DNA 복구 장애와 연관이 있다.

Bloom 증후군, ataxia-telangiectasia 및 Fanconi 증후군은 leukemia나 다른 암의 발생 빈도가 높으며 색소성 건피증(xeroderma pigmentosum)은 피부암의 빈도가 높다.

세 번째 유전성 발암소인의 기전은 apoptosis를 회피하는 변이 세포를 제거할 수 있는 면역 감시(immune urveillance)의 장애와 연관이 있다.
Wiskott-Aldrich 증후군, 중증 복합성 면역 결핍증, common variable 면역 부전증 및 X-linked lymphoproliferative syndrome 등이 해당되며 백혈병과 림프종의 발생 빈도가 높다