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암:부종양성 신경학적 증후군

작성자 닥터코리아 조회수 5562

부종양성 신경학적 증후군

종양의 직접적인 영향이나 전이, 기회감염이나 항암치료, 혹은 대사이상에 의한 것이 아닌 경우를 부종양성 신경학적 중후군으로 분류한다. 이들은 임상양상이 수일에서 수주에 걸쳐 발생하여 심한 장애를 초래할 수 있으며 종양이 발견되기 수개월 혹은 수년 전에 발생할 수 있다. 그러므로 이에 맞게 원발암에 대한 진단대책을 수립해야 한다.

진단은 잘 알려진 임상증후군이 있으며 암과 관련된 다른 원인을 배제할 수 있어야 하며 필요에 따라서는 특수검사를 통해 확진을 내릴 수 있다(척수액 내 항체의 증명, 근전도를 통한 근무력증 진단 등).


악성종양의 신경계에 대한 영향

직접침범
A 신경실질 전이
B 혈관성 (악성 혈관내막증)
C 뇌막성 암종증

기회감염
A 세균성(Listeria 등)
B 비세균성
1 전형적 및 비전형적 바이러스성 (pro gres s i ye muff ti fo c al 1 euko enceph al opathy)
2 진균성(cryptococcus)

항암치료의 합병증
A 방사선 (방사선 괴사)
B 화학요법 (vincristine 신경염)

대사성 합병증
A 영양결핍
B 이소성 호르몬생산부종양 증후군


발생빈도

한 연구에서는 1500명의 종양환자 중 7%에서 발생함을 보고했으나 최근 연구는 보다 낮게 보고한다.

난소암은 6분의 1 환자에서, 폐종양은 7분의 1 환자에서 위, 전립선, 유방암 등에서는 이보다 낮은 빈도로 보고하였다. 부종양증후군이 가장 빈번히 보고되는 경우는 소세포폐암(47%), 위암(12%), 유방암(12%), 난소암(9%) 및 대장암(6%)등이다.


병리학적 변화

뇌척수염의 변화가 오는 증후군에서는 혈관주변에 림프구침윤과 소교세포의 증식 및 신경세포의 소실이 보인다. 이러한 변화가 신경축에서 광범위하게 보이기도 하지만 한 곳에서 심한 변화를 보이기도 한다.
변연부 뇌염과 뇌간 뇌염처럼 양상이 틀리게 나타난다. 수의 후근신경절이나 회백질에 염증이 나타날 수도 있으며 임상적으로는 각각 신경절 근염이나 아급성 회백염으로 나타난다.

두 번째의 병리소견은 심한 국소적 변성 혹은 신경의 소실이 염증 변화없이 나타나는 것이다. 급성소뇌피질변성 때 보이는 퍼킨지신경의 광범위한 소실의 경우가 이에 속한다. 이 질환은 단독으로 혹은 뇌나 척수의 뇌척수염 소견과 함께 나타난다. 또 다른 경우에는 소뇌의 염증변화가 동반되기도 하며 어떤 경우에는 다발성 탈수초, 근괴사 및 신경근육 접합부위의 이상이 말초신경계에 나타난다.


발병기전

발병기전으로는 종양으로부터 신경독성물질의 분비, 종양과 신경을 동시에 감염하는 바이러스, 종양과 신경계 사이에 항원이 유사하여 일어나는 자가면역 현상 등이 거론되고 있다. 일부의 경우에는 혈청이나 뇌척수액에 신경이나 근육에 대한 항체가 존재한다.

이튼 람버트 증후군과 중증근무력증은 각각 시납스전 및 시납스후 단백에 대한 항체가 나타난다.
이들 증후군은 해당 항체를 동물에 주입할 때 재현되었다.


부종양성 소뇌변성의 일부 예에서는 혈청이나 척수액에 소뇌의 항원과 반응하는 항체가 증명된다.

소세포폐암에는 신경세포의 핵항원에 대한 항체가 있으며 아급성 감각 신경증에도 유사한 항체가 발견된다. 이러한 경우는 암항원에 대한 항체가 1개 이상의 신경조직에 자가면역반응을 초래하는 것으로 보인다. 일부 병변에는 림프구들이 신경조직의 특정항원을 표적으로 침윤하고 있다.


치 료

부종양성 질환의 치료는 어렵고 실패하는 경우가 흔하다. 원인 암을 절제해도 극히 일부 예를 제외하면 효과가 없다. 면역억제도 별 도움이 안 되나 혈장 반출술이나 면역글로불린 투여로 람버트-이튼 증후군이 호전되기도 한다.


뇌, 소뇌 및 척수 부종양성 시력장애 증후군
폐암(드물게는 유방, 자궁경부 및 자궁내막암)환자에서 망막의 광수용체의 소실로 인해 진행성의 시력상실 및 광선과민증이 나타나며 망막전기도는 특징적인 소견을 보인다. 암연관망막증(cancer associated retinopathy)에는 몇 가지 CAR항원에 대한 항체가 나타난다.


부종양성 뇌척수염
소세포폐암에는 뇌척수염이 다양한 범위에서 나타나므로 임상상이 다양하지만 비슷한 측면도 나타난다. 또한 부종양성 염증성 감각신경증이 동반되기도 한다. 이들에서는 혈청이나 뇌척수액에서 신경세포의 핵항원에 대한 항체가 증명된다. 이 항-Hu항체는 37-kDa의 신경핵에 고유한 항원을 인지한다.


변연부뇌염
일부예에서는 뇌염이 변연부 조직인 해마나 편도 부위에 치중해 나타난다. 이 때는 불안 등 정서의 변화나, 선택적인 초기 기억의 상실(Korsakoff 정신증) 섬망 등을 나타낸다. 어떤 경우에는 초기증상이 기억 상실증으로 대두되기도 한다. 정서의 변화로 정신과적 상담을 찾게 되고 뇌파검사상 이상 혹은 발작이 나타나기도 한다. 초기에는 인식에 문제가 없으나 병의 진행에 따라 치매가 초래된다. 또한 다른 부위에 뇌염의 파급에 따라 관련증상이 나타난다.


뇌간 뇌염
뇌간뇌염의 증상은 병변부위와 직접적으로 연관되어 나타난다. 주된 증상은 연수부위 침범에 따라 오심, 구토, 안구진탕, 현훈 및 운동실조가 나타난다. 뇌교핵(pontine nucleus)이 침범되면 구음장애, 연하곤란이 일어난다. 중뇌염증과 뉴우론소실은 안구운동장애, 복시 및 진동시(oscillopsia)로 나타난다. 중뇌의 입쪽 및 흑질 부위가 침범되면 경직 또는 혼미 및 혼수로 나타난다.


소뇌 뇌염
소뇌 피질의 염증변화는 드문 편이나 치핵부위에 심하게 나타나기도 하는데 이 경우 간대성근경련(myoclonus)이 나타난다.


척수염(MYELITIS)
부종양성 척수염의 경우 척수회질에 백혈구침윤이 광범위하게 나타나고 뉴우론의 변성이 막대하게 초래된다. 척수의 전부위 혹은 일부에 염증이 있으며 전각세포의 파괴로 근육쇄약과 비대칭적인 근위축이 초래되는데 목이나, 상지 혹은 하지에 국한되어 나타나기도 한다.



피질-척수증후군(과반사, 쇄약, 바빈스키증후)
척수나 뇌간의 침범 때문에 기인한다. 피질-척수 축의 기능이상은 운동신경원성질환(amyotrophic lateral sclerosis)과 감별되어야 한다. 암 환자에서 감각신경증상이 있으면 척수의 배부근 신경절염이나 후부각의 염증을 의미한다.


괴사성 척수증
이는 주로 흥부에 나타나는 아급성 횡단척수병증으로 드물게 나타난다. 이때는 심한 괴사가 흉부 척수에서 입쪽 및 천골쪽으로 수개 부위에서 나타남이 특징이다. 임상적으로는 다리나 팔의 굴절 감각소실, 뇨실금이 나타난다. 흔히 비대칭적이고 Brown-Sequard 증후군과 비슷하다. 심한 경우 척수액에 세포 및 단백상승이 있고 척수조영술 시 척수의 부분적 부종이 발견된다. 모든 경우가 암과 관련 있는 것은 아니나 폐암 림프종 백혈병 환자에서도 관찰된다.


Opsoclonus-myoclonus
"춤추는 눈과 발'(dancing eyes and feet)로 알려진 이 증후군은 아이나 어른에서 발생한다. 아이들인 경우 2 분의 1에서 분화된 신경모세포종이 흉부에서 발견된다. 어른의 경우 폐암 등과 연관된다. 소뇌 치상핵의 변성이 발견되며, 운동실조, 치매가 온다. 일부의 경우 스테로이드나 암치료로 호전된다. 유방암인 경우 신경세포핵 및 암세포의 55- 및 85-kDa 항원에 대한 항 Ri 항체가 발견된다.


아급성 소뇌피질변성(Subacute cortical cerebellar degenertion, SCCD)
부인암 소세포폐암 호즈킨병에서 동반될 수 있으며 수주에 걸쳐 아급성으로 체간 및 지체의 운동실조증이 나타난다. 뇌간과 관련된 증상은 현훈, 구음장애, 복시, 안구진탕 등이다. 45세 이상의 환자에서 나타나는 가족력이 없는 운동실조증에서는 이 상태를 고려해야 한다. 병리적으로는 소뇌 퍼킨지 신경원의 광범위한 소실과 성상교증, 이차적인 퍼킨지세포축색의 소실을 보이고 MRI나 CT 스캔에는 소뇌의 위축을 보인다. SCCD환자 혈청에서는 수종의 항퍼킨지 항체가 발견된다. 유방암이나 난소암 환자에서는 34 혹은 62 kDa의 항-Yo 항체가 발견된다. 폐의 선암에서 유사한 항체가 발견되며 소세포 폐암한자에서는 항-Hu 항체가 존재한다.


말초신경 장애
수종의 말초신경 장애가 악성종양 때 나타난다. 아급성 부종양성 감각 신경병증은 신경근절염으로 뇌척수염과 동반되기도 한다. 다른 증후군은 양성질환 때 동반되는 말초신경 장애와 감별이 힘드나 이들이 암의 진단 이전에 나타날 수 있으므로 중요하다. 폐암에는 50%까지 신경병증이 나타날 수 있다. 악성종양 시에 나타나는 신경병증의 평가 시에는 (1) 운동신경, 감각신경 혹은 양자를 포함하는지 (2) 축색 혹은 수초를 침범하는지 (3) 혈청의 이상 단백이 동반하는지를 보아야 한다.


아급성 감각신경병증
이 상태는 주로 축색을 침범하고 수초는 제외된다. 임상적으로 감각이상과 통증이 사지말단에 오며 체간에 운동실조가 동반된다. 감각성 운동실조는 매우 심한 경우도 있다. 대부분 사지를 다 침범한다. 소세포폐암이 가장 흔한 원인이며 이 신경병증은 암 진단 1년 전부터 나타나기도 한다. 일부 환자에서는 항-Hu항체가 발견된다.


급성염증성 탈수초다발성신경염 (AIDP,Guillain-Barre)
호지킨병과 연관되어 나타날 수 있는 이 병은 아급성으로 하지에서 상부로 진행하는 마비와 운동신경마비에 대해 경미한 감각신경장애, 무반사, 척수액에 세포 증가 없이 단백질상승 등을 주요 증후로 나타낸다. 조직소견은 신경에의 림프구침윤, 부분적인 탈수초에 비해 축삭은 별변화가 없는 상태이다.

만성 염증성 탈수초성다신경병증

(Chronic inflammatory demy elinating polyneuropathy, CIDP)

이 질환군은 만성 진행성 혹은 재발성의 염증성 탈수초성 말초신경병증으로 급성 다발성신경염과는 발생시간 및 감각신경을 더욱 침범하는 점, 자율신경침범이 없는 점, 면역치료에 반응하는 데에서 차이가 있다. AIDP와 마찬가지로 이 질환에서의 탈수초는 신경전달 속도의 지연 복합 근육 활동전압의 이산으로 나타나며 병리적특징으로 수초의 소실에 비해 축삭손상이 적은 점은 AIDP와 비슷하다. 일부에서는 신경전달이 약간만 지연되나 조직검사상은 선택적 수초소실이 뚜편이 나타난다 탈수초가 근위에 존재하면 장딴지 신경을 조직검사해도 정상이므로 근전도에서만 이상을 볼 수 있다. 척수액에 단백이 증가되면 진단을 확인하는 데 도움이 된다.

CIDP는 대개 종양과 관계 없이 발생하지만 드물게는 폐, 유방 또는 위의 암과 연관되어 발생한다.
또한 왈덴스트룅의 거대글로불린혈증, 감마 중쇄질환, 림프종에서도 발생하기도 한다.
많은 경우에 부종양성 CIDP에는 혈청 내 이상단백이 증가되며 M 단백이 나타나기도한다.
특발성으로 단클론성감마글로불린혈증이 있는 환자의 20% 정도는 악성 혈액질환으로 발전한다.

특징적 양상을 갖는 만성탈수초성 신경병증의 2가지 아형이 있는데 첫 번째는 단클론성 IsM이 말초신경의 수초연관당단백(Myelinass-ociated glycoprotein'MAG)과 반응하는 것으로 이 항체는 IgM 감마혈증과 신경증상이 있는 환자의 50 %에서 나타난다.
이 병은 감각신경을 주로 침범하며 서서히 진행하며 MAG 항체가 이 병에서의 탈수초의 원인인지 결과인지는 연구가 더 필요하다.

두 번째 아형은 골경화성 골수종과 IgG 혹은 IgA 감마혈증이 동반되는데 이 항체들은 MAG와 반응하지 않는다. 이 다발성 신경증은 주로 운동신경을 침범하며 서서히 진행하여 나중에는 사지의 근육손실이 나타난다.

감각신경이나 자율신경의 이상은 드물다. 이 두 번째 아형과 연관된 CIDP는 다발성 신경증, 장기의 종대. 내분비이상 M 단백과 피부이상(POEMS 증후군)이 동반되는 것으로 이들의 2분의 1은 골수경화성 골수종과 IgG혹은 IgA단백혈증 (X경쇄를 가짐)을 나타낸다.

탈수초성 신경증과 IgM M 단백을 갖는 일부의 환자는 면역 억제요법에 반응한다.
골경화성 골수증은 그 원인인 형질세포종을 치료하면 호전되기도 한다.



감각 및 운동신경병증
감각 및 운동신경 침범이 혼합된 축색병증은 가장 흔한 부종양성 신경증이다. 증상은 근육상실과 쇄약 원위 지체의 감각이상 통증으로 신경병증의 정도를 반영한다. 병리적으로 비염증성 축색의 변성과 이에 따른(이차성) 경도의 수초 상실이 있다. 원인 질환으로는 소세포폐암, 유방암, 위암 및 호즈킨병, 비호즈킨림프종, 다발성 골수증이 있다.


유전분증
면역글로불린 경쇄로부터 유래한 아밀로이드 섬유가 신경에 축적되는 축색병증이 나타난다. 축색신경증은 잠재하는 인슬린종의 임상양상의 하나로, 아마도 저혈당증에 기인하여 나타난다. 드물게는 이 신경병증은 저절로 좋아지나 대개는 기존 악성종양을 치료하여도 진행된다.


아급성 운동 신경병증
말초운동신경을 아급성으로 침범하여 하지의 쇄약이 점차 진행하는 신경병증이 잠복성 림프종에 동반하여 나타난다. 병리적으로는 척수회질의 운동신경원의 상실, 복부신경근의 탈수초, 슈반세포 증식 등이 나타난다. 확실히 효과적인 치료는 없으나 기존 악성질환을 치료하면 호전되나 일부 환자는 림프종의 진전과 관계없이 증상발현이 정지되기도 한다.


신경근 접합부

람버트-이튼 근무력증후군
이 질환은 악성종양이나 자가면역질환과 연관되며 쇄약, 근육통, 피로감을 주증상으로 나타내며 전형적으로 하지의 근위 근육에 심하게 나타난다. 안검하수가 나타나며 자율신경장애가 흔히 나타나는 바 구강이나 눈의 건조증, 정력감퇴, 발한의 감소, 정위성 저혈압증상이 나타난다. 이 질환은 남자에서 흔하다.
남자에서는 75%에서, 여자에서는 25%에서 악성종양이 동반된다. 동반 종양은 소세포폐암이 가장 흔하다. 특징적 증상은 휴식시의 근력감퇴가 매우 심하며 계속적으로 움직이려 노력할 때 힘이 일시적으로 좋아진다. Tensilon 처치는 효과가 없거나 약간 힘을 증가시킨다. 근전도 검사에서도 휴식 시에 매우 낮은 활동전압을 나타내나 운동이나 테타니성 자극으로 전압이 증가된다.

전자현미경적 소견은 신경근접합부의 시납스전 운동신경 단말의 구조가 많이 감소되어 있는데 이는 전압에 민감한 칼슘채널의 소견이다. 람버트-이튼 증후군은 아세틸콜린 분비가 감소된 것과 연관되는 자가면역 질환으로 간주되며, HLA B8 및 DRw3(항원)과 연관된 자가면역 질환과 연관된다.

부종양성 람버트-이튼 증후군에서는 종양조직과 원위운동신경 단말에 있는 칼슘채널에 대한 항체가 발병원인으로 보인다. 치료는 원발암의 치료나 자가면역질환의 치료 혹은 아세틸콜린 분비를 자극하는 약물치료로 시납스전 탈극화현상을 연장시키고 칼슘 전입을 증가시키는 것이다.구아니딘이나 3,4-디아미노피리딘은 자가면역성상 부종양성 람버트-이튼 근무력증을 호전시킬 수 있다. 또한 혈장 반출술이나 면역억제치료도 도움이 된다.



중증근무력증
이 질환은 운동 시에 근무력증이 나타나는 것으로 시납스후 접합부의 아세틸콜린 수용체의 숫자가 감소되므로 초래된다. 15%는 흉선종과 연관된다. 그 외는 자가면역질환이나 갑상선 질화노가 연관된다.


근육

다발성근염-피부근염
노령의 피부근염환자에서 악성종양이 많이 발생한다고 믿어져 왔으나 이 개념은 최근의 메이요클리닉연구에서 부정되고 있다.

괴사성 근염
폐암은 드물게 치명적인 아급성 괴사성 근염과 연관되는데 이 근육들은 횡경막 및 호흡기근육 등이다. 방추상 근육 섬유도 침범되나 심건반사는 유지되어 있다. 근육은 변성되나 세포탐식이나 염증반응은 없으며 원인불명이다.

기타
경직인 증후군(Stiffman syndrome)은 척수의 신경원간의 억제가 소실되어 전신적인 긴장이 나타나는데 이는 암종과 연관된다. 종양성이 아닌 경직인 증후군에서는 글루타민산 탈카르복실효소에 대한 자가항체가 발견된다. 이 효소는 중추신경의 억제성 신경전달물질인 감마 아미노부티릭산의 생산에 필수적이다. 비가족성인 아급성 무도증(subacute chorea)와 이장증(dystonia)은 소세포폐암과 함께 나타난다.
시신경염이 부종양성으로 나타나나 암세포에 의한 시신경의 침범인지 종양의 간접적인 효과인지 알기 힘들다.