면역 이야기

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면역 조정 제제

작성자 닥터코리아 조회수 1981
1)Thymosin & Other Thymic Peptides



Thymosin은 가슴샘의 상피세포가 생성하는 단백 호르몬 그룹으로 소나 사람의 가슴샘에서 분리한다. Thymosin은 분자량 10000으로 림프계 간세포에 림프구로 분화하도록 하는데 필요하다. Thymosin 양은 어린이와 청년기에 높다가 30-40대가 되면 저하되며 T 세포가 결핍된 DiGeorge 증후군 환자의 혈청에서 낮다.



시험관 내에서 림프구를 thymosin 처리하면 T 세포 표면표식자와 T 세포 기능을 나타내는 세포가 증가한다. Thymosin은 pre-T cell의 분화를 유도하는 것으로 추정된다. DiGeorge 증후군에서 태아 가슴샘을 이식하면 호전되는데 thymosin도 작용한다.

그러므로 순수분리한 thymosin은 DiGeorge증후군을 비롯한 T 세포 결핍 환자에서 치료 목적으로 사용된다.



재조합 펩타이드인 Thymosin α-1은 T 림프구의 IL-2생성과 IL-2 수용기 표현을 증가시킨다. 이 펩타이드는 종양과 만성 활동성 간염 치료제로 시도 중에 있다.



두 종류의 다른 펩타이드인 thymopentin과 thymic humoral factor는 모두 T 세포를 자극하며 AIDS, 종양과 간염 치료제로 개발되고 있다.



이러한 가슴샘 호르몬들이 일부 유럽국가에서는 사용이 허가되었으나 미국에서는 허가되지 않았다.





2)사이토카인



사이토카인(cytokines)은 다양한 기능을 가진 단백 그룹으로 일부는 림프구 계통의 세포가 생성하여 면역조정 역할을 하며 조혈작용을 조절한다.

대부분의 사이토카인은 표적세포의 세포표면 수용기를 통하여 작용하며 작용기전은 호르몬과 유사하다. 다른 경우에 사이토카인은 항세포 증식작용, 항미생물 작용과 항종양 작용이 있다.



인터페론은 초기에 발견된 사이토카인으로 colony stimulating factor(CSF) 다음으로 발견되었다. CSF는 골수 전구세포의 증식과 분화를 조절한다. 최근에 발견된 사이토카인은 인터루킨으로 이름지어졌으며 발견된 순서에 따라 번호를 붙인다. 유전자 클로닝에 의하여 상업적으로 순도가 높은 인터루킨의 대량 생성이 가능해지고 있다.



사이토카인들은 감염, 염증, 자가면역질환, 종양 치료에 응용가능하며 IFN-α는 FDA 공인하에 모발상세포 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 악성 흑색종, 카포시 육종과 B, C형 간염에 사용되고 있으며 신세포암종, 카르시노이드 증후군, T 세포 백혈병에도 항종양제로 효과가 있다.



IFN-β는 재발하는 다발성 경화증에 사용하도록 FDA 공인되었다. IFN-γ는 만성 육아종 질환에, IL-2는 전이성 신세포암에 사용하도록 허가되었다.

IL-1, IL-3, IL-4, IL-6, IL-11과 IL-12의 임상시도도 진행중이다.

종양괴사인자(TNF-α)는 여러 종류의 종양에 시도되었으나 결과는 실망적이다. 한 가지 예외로 다량의 TNF-α를 동맥내 투여하면 악성 흑색종과 연조직 육종에 효과적으로 80%이상의 반응율이 관찰되었다.

사이토카인은 최근 백신의 adjuvant로 사용되기도 한다. 인터페론과 IL-2는 B형 간염 백신 효과를 증가시킨다. 그러나 재조합 사이토카인은 비싸기 때문에 백신 adjuvant로 사용되기에는 부적합하다.

정상적인 면역생리에서 표적세포와 사이토카인이 반응하면 서로 다른 사이토카인 cascade가 동시에 또는 연속적로 일어난다. 예를 들어서 IFN-γ는 표적 세포에 TNF-α 수용기 효현을 증가시키며, IL-12치료는 IFN-γ생성을 유도한다.

TNF-α, IFN-γ, IL-2, G-CSF와 GM-CSF를 포함한 대부분의 사이코카인은 반감기가 분 단위로 매우 짧으므로 피하 투여하여 순환계로 서서히 분비되도록 한다.



각 사이토카인은 고유의 독성이 있으며 사이토카인에 따라 동일한 독성을 가지기도 한다.

IFN-α, IFN-β, IFN-γ, IL-2와 TNF-α는 발열, 인플루엔자 유사 증상, 오심, 피곤 및 권태감을 유발할 수 있다.

더 최근에는 IL-1이나 TNF-α가 관여하는 염증성 질환이나 패혈성 쇼크에 사이토카인 억제제를 사용하여 면역조정을 시도하고 있는데 사이토카인 억제제로는 항사이토카인 단클론 항체, 사이토카인 수용성 수용기(IL-1 수용기와 TNF-α 수용기의 수용성 형태)와 IL-1α 수용기에 대한 길항제가 있다.

이러한 물질은 동물실험에서 패혈성 쇼크, 관절염, 면역복합체 매개 장염과 당뇨에 효과적이었다.

임상 phase I 연구에서 TNF-α에 대한 단클론 항체와 IL-1α수용기에 대한 길항제는 안전하다고 알려졌다. TNF-α에 대한 단클론 항체는 균혈을 동반한 패혈증 쇽에서 효과적이라는 것이 phase III 연구에서 밝혀졌다. IL-1α 수용기에 대한 길항제는 특히 사망률 24%의 고위험도군에서 생존율을 의의있게 증가시켰다. 궤양성 대장염, 류마티스양 관절염, 골수성 백혈병에도 IL-1α수용기에 대한 길항제가 시도되고 있다. 그러나 아직까지 사람 질환에서 항사이토카인이 효과적이라고 분명하게 증명되지는 않았다.





3) Levmisole



Levmisole은 기생충 감염 치료로 개발되었다. 그후에 Levmisole이 지연형 과민반응과 T 림프구 매개 면역을 증강시키는 것이 알려졌다.



호즈킨 병과 관련된 면역 저하 상태에서 Levmisole은 T 세포 수를 증가시키고 피부반응 검사를 항진시킨다.

Levmisole은 류마티스양 관절염에서 어느 정도 효과적이기는 하지만 HLA-B27환자에서 심한 무과립구증을 일으켜서 약을 중단하기도 한다.

이 약물은 결장직장암에서 fluorouracil의 작용을 항진시키기 때문에 Dukes class C 결장직장암의 수술 후에 사용하도록 FDA에서 승인하였다. Levmisole을 사용하면 재발이 줄어드는데 그 기전은 대식세포가 활성화되어 남아있는 종양세포를 파괴하는 것으로 추정된다.





4) Roquinimex



Roquinimex는 NK 세포 수와 활성을 증가시키며 T 세포와 B 세포의 기능도 자극한다. 골수 이식 후에 면역기능을 항진시키며 만성 재발성 알러지성 뇌척수염의 재발을 억제한다. 다발성 경화증에서는 재발, 질병 정도와 질병 진행을 현저하게 억제한다.





(5) BCG(Bacille Calmette-Guerin & Oher Adjuvants)



BCG는 Mycobacterium bovis에서 유래되었으며 결핵 백신으로 사용되고 있다. 종양 치료에서 비특이적인 면역항진을 위하여 사용되는데 표재성 방광암에 방광내 투여할 때만 효과적으로 알려져 있다. BCG는 대식세포를 활성화시켜서 효과적인 살세포로 유도한다. BCG의 lipid 추출물(예, 메탄올 추출물)과 살균된 Corynebacterium parvum은 유사한 면역증강 효과를 나타낸다. BCG 세포벽에서 면역증강 효과와 관련되어 밝혀진 화학물질은 [Lys18]-muramyl dipeptide로서 일본에서 종양화학요법 후에 골수회복을 위하여 사용된다. 일본에서는 종양화학요법을 보강하기 위하여 여러 종류의 미생물 제재를 사용한다. 이러한 물질에 picibanil(OK4232), lentinan과 pachymaran이 속한다. 임상시험결과 종양의 재발을 억제하고 생존율을 높인다. 그러나 대부분 서양에서는 사용이 승인되지 않았다. 이러한 제재는 대식세포가 IL-1, CSF와 TNF-α를 생성하도록 한다. TNF-α는 내독소를 투여한 후 BCG 처치한 동물의 혈청내로 분비된다. TNF-α는 그람 음성 균혈증 환자에서 내독소 쇼크을 유발한 환자에서 저혈압을 일으키는 주요한 매개물질이다.