빈혈

분류  

소아: 선천성 용혈성 빈혈

작성자 닥터코리아 조회수 3851
선천성 용혈성 빈혈
(Congenital hemolytic anemia)

적혈구 자체(intrinsic abnormalities) 즉 세포막, 혈색소 그리고 효소의 유전적 이상에 의하여 초래되는 질환.

(1) 세포막의 이상
(Hemolytic anemias due to membrane defects)

1) 유전성 구상 적혈구증
(Hereditary spherocytosis)

적혈구의 세포막 이상으로 초래되는 유전성 용혈성 빈혈중 가장 흔한 것
(북유럽 : 1/5,000)
우리 나라에서도 많이 보고되고 있다.

유전 양식:
주로 상염색체 우성 유전
약 25%에서는 돌연 변이(new mutation) 또는 상염색체 열성에 의하여 발생

적혈구 모양을 유지하는 세포막 골격 구조의 주성분인 spectrin, ankyrin 또는 protein 3의 결함
세포막 표면의 미세수포 소실
적혈구 부피의 감소 없이 막의 소실
모양은 구상(sphere)을 이룬다.
구상 적혈구는, 양이온에 대한 투과력, ATP 이용, 해당(glycolysis) 대사가 증가하여 비장 통과시에 모양 변화 능력이 떨어져 쉽게 파괴된다.

비장 적출은 적혈구 수명을 크게 증가시킬 수 있어 빈혈은 치료된다.

【증상】
용혈의 정도, 골수의 기능 그리고 간의 대사 능력에 따라 증상의 출현 시기가 다르다.

신생아기에 빈혈과 과빌리루빈혈증을 일으킬 수 있다.
용혈이 경하면 성인이 될 때까지 증상이 없이 지내기도 하며 자녀의 진단 후 발견되기도 한다.
심한 용혈시에는 창백, 황달, 피로감, 무기력 등의 중상이 나타나며 두개골의 판간층(diploe)과 다른 골수질(medulla)이 골수 기능 증가로 확장될 수 있다.

비장 비대는 대개 영아기 이후에 나타나며, 색소성 담석(pigmentary gallstone)은 주로 10세 이후에 급격히 증가한다.
비장 적출을 하지 않으면 담석 발생은 적어도 50%에서 발생하지만 대부분 증상이 없다.
Parvovirus에 의한 aplastic crisis의 발생은 소아기 동안에 가장 심각한 합병증으로 심한 빈혈(Hct


【검사 소견】
용혈의 소견은 망상구 수 증가(6~20%)와 고빌리루빈혈증이다.
혈색소는 보통 6~10g/dL이지만 정상일 수 있다.

정상 적혈구보다 작고 진하며 central pallor가 희미한 특징적인 구상 적혈구와 다염성(polychromatophilic) 망상구가 증가
MCV는 정상이나 MCHC는 간혹 증가
골수에서의 적혈구계 생산 증가

용혈의 증거로는 간접 빌리루빈 증가, haptoglobin 감소 그리고 담석을 들 수 있다.

진단은 임상적으로 많은 구상 적혈구와 망상구, 가족력 그리고 비종대로 가능하나, 삼투압 취약성 검사가 도움이 된다.


삼투압 취약성 검사 : osmotic fragility test

저농도의 식염수에 노출되어 수분이 세포 내로 들어가 부피가 증가하게 되면 부피에 대한 표면적이 정상 적혈구에 비하여 작은 구상 적혈구는 쉽게 파괴된다

글루코오스가 없는 상태에서 37℃ 보육기에 24시간 두면 용혈이 더 증가되는 현상을 보인다(incubated osmotic fragility test).

젤 전기 영동 등을 이용해 적혈구막의 특정 단백질 이상을 밝힐 수 있다.


【감별 진단】
감별해야 될 주된 질환은 면역성 용혈성 빈혈이다.

신생아의 ABO 부적합에 의한 동종 면역성(isoimumne) 용혈성 빈혈의 경우는 적혈구에 붙은 항체에 대한 직접 Commbs 검사 양성으로 감별할 수 있다.

자가 면역성 용혈성 빈혈들과는 이전의 혈액 검사로 구분 할 수 있다.

화상, clostridia 패혈증, Wilson병 등에서 일시적인 용혈성 빈혈과 함께 구상 적혈구가 나타날 수 있으므로 감별을 필요로 한다.

신생아기의 적혈구는 osmotic fragility 검사에 내성이 강하므로 이 시기의 진단에는 나이에 맞는 정상 적혈구로 대조(control)해야 한다.

철 결핍성 빈혈시에도 적혈구가 삼투성에 대한 내성이 증가되어 있어 이 질환과 유전성 구상 적혈구증이 동시에 있는 경우는 osmotic fragility 검사가 정상일 수 있다.


【치료】

이 질환의 구상 적혈구는 거의 대부분이 비장에서 파괴된다.

비장 절제는 적혈구의 조기 용혈을 방지하여 빈혈, 망상구증 그리고 황달의 교정 등 임상적 치료를 가능하게 하며, 담석과 aplastic crisis의 발생을 예방하고, 간혹 삼투압 취약 검사를 개선시킨다.

일부에서는 혈색소 10g/dL 이상, 망상구 10% 미만인 경우는 비장절제를 권하지 않는다.

심한 빈혈, hypoplastic 또는 aplastic crisis, 성장 장애 또는 심비대가 있는 환아는 비장 절제 후 발생할 수 있는 치명적 패혈증의 가능성을 줄이기 위하여 5~6세 이후에 절제할 것이 권장된다.

담석 발생의 빈도는 10세 이후 증가하므로 그 전에 하는 것이 좋다.

2차적으로 발생하는 엽산 부족을 위하여 비장 절제 전에는 엽산(1 mg/일)을 투여해야 한다.

복강경을 이용한 비장 절제는 입원 기간을 단축시킬 수 있으며, 부분 비장 절제는 입원 기간을 단축 시킬 수 있으며, 부분 비장 절제는 증상의 호전과 동시에 비장의 탐식과 면역 기능도 보존할 수 있다는 보고도 있다.

비장 절제 후 일시적인 혈소판 증가증이 관찰되나 대개 자연 소실되므로 치료를 필요로 하지 않는다.

비장 절제 전 피막성 세균, 즉 폐렴 구균, b형 헤모필루스 인플루엔자균, 수막구균에 대한 예방 주사를 실시해야 하며, 예방적으로 평생 동안 경구용 페니실린 사용을 권한다.


2) 유전성 타원형 적혈구증
(Hereditary elliptocytosis)

무증상에서 심한 경우에는 신생아 poikilocytosis 및 용혈, 만성 용혈성 빈혈 또는 유전성 pyropoikilocytosis (HPP) 등 다양하다.

상염색체 우성으로 유전
2개 이상 allele에 의해 유전할 경우에 증상이 심하다.

결함은 적혈구막을 구성하는 골격(skeleton : alpha-, beta-spectrin)의 이상이다.

말초 혈액에서의 타원형 적혈구증, 우성 유전 양상, 그리고 타원형 적혈구증 유발할 다른 원인, 즉 철, 엽산 또는 비타민 B12 결핍증이 없는 경우에 이 질환을 진단할 수 있다.

용혈성 타원형 적혈구증에서는 신생아기에 황달로 나타날 수 있으나 특징적인 타원형 적혈구증은 없을 수도 있다.

Poikilocyte나 pyknocyte가 보일 수 있으며, 만성으로 지속되면, 빈혈, 황달, 비종대 그리고 골 변화가 나타나고, aplastic crisis도 보고되고 있다.

가장 심한 형태가 HPP로 극심한 소구증(MCV가 50~60fL), 다양한 크기와 모양, microspherocyte가 특징이며, 열에 대한 불안정성이 일반적인 49~50℃ 보다 낮은 45~46℃에서 spectrin 변성과 적혈구 용해로 일어난다.

대부분의 환아에서 용혈의 증상이 없으나 약 10~15%에서는 증상이 심하여 혈색소 9~12g/dL, 망상구 20% 이상을 보이며, 적혈구 수명은 5일이고 삼투압 취약 검사와 자기 용혈 검사에서 이상 소견을 나타낸다.

증상이 없으면 정상 수명을 유지하나 용혈이 심한 경우에는 담석의 발생이 증가하고, Parvovirus 감염시에는 aplastic crisis의 위험이 있다.

정상 혈액에서도 1~15%의 타원형 적혈구가 존재한다는 것과, 철 결핍, 대구성 빈혈(macrocytic anemia), 골수노성 빈혈(myelophthsic anemia), thalassemia, 적혈구 효소 이상 등에서도 증가 소견을 보이는 점이나 이 질환에서처럼 수가 많지는 않다.

비장 절제는 혈색소 10g/dL 미만이면서 망상구 10% 이상인 경우에는 고려되어야 한다.
만성적 용혈이 있는 경우는 엽산(1mg/일)을 투여해야 한다.

3) 유전성 유구 적혈구증
(Hereditary stomatocytosis)

중심 함몰 부위가 길쭉한 입 모양(mouthlike slit 또는 cup shaped)의 적혈구가 말초 혈액에 2~40%로 증가되어 있는 드문 질환이다.
후천성은 간질환에서 잘 나타나며, 유전성은 적혈구 단백 7.2 또는 stomatin의 이상으로 양이온 운반 조절 장애로 발생한 수분 과다(hydrocyte) 그리고 Rh 항원의 결핍과 관련이 있다.
용혈성 빈혈을 일으킬 수 있으나 비장 절제가 항상 효과적이지만은 않다. 비장 절제 후 발생하는 혈소판 증가증에 적혈구 흡착의 우려가 있다.

4) 발작성 야간 혈색소뇨증
(Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria)

발작성 야간 혈색소뇨증의 원인은 골수 모세포 이상에 기인
혈청 보체에 의하여 특히 손상받기 쉬운 적혈구막의 decay-accelerating factor를 포함한 단백질 결합(C8 결합 단백 등)을 특징으로 하는 조혈 과정의 후천적 질환
유전에 의하지 않고 소아에서는 드물다.

환아의 60%에서 골수 부전의 소견이 있었으며, 나머지는 빈혈과 혈관 내 용혈의 소견이 있었고, 어른이 되면 특징적인 야간 또는 조간에 발생하는 혈색소뇨증이 나타난다.

복통, 배통(back pain), 두통, 백혈구 및 혈소판 감소, 그리고 광범위 정맥 혈전증 등을 특징으로 한다.

드물게 급성 골수성 백혈병으로 진행할 수 있다.

예상되는 생존율은 5세에 80%, 10세에 60%, 20세에 28%이다.

진단은 Ham검사 또는 sucrose lysis 검사가 도움이 된다.
Acethylcholinesterase 활성도가 크게 떨어져 있고 decay-accelerating factor도 감소되어 있다.
현재 flow cytometry를 이용하여 적혈구에 대한 항-CD59 그리고 과립구에 대한 항-CD55와 항-CD59를 측정하는 것이 최선의 진단법이다.

비장 적출은 적응이 되지 않으며, 급성 용혈시 프레드니손(2mg/kg/일)의 단기 요법이 사용되고 혈전증에 대해 서는 지속적인 항응고 요법이 도움이 될 수 있다.

소변으로 지속적 철분 소실이 있으므로 철분 투여가 필요하다.

골수 부전의 치료로 halotestin 또는 danazol 같은 androgen, 항흉선 세포 글로불린, cyclosporine, 성장 인자(erythropoietin, G-CSF) 등이 사용된다. 골수 이식술로 치료된 예도 있다.