이식외과

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신이식 후 발생하는 내과적 합병증의 관리

작성자 김성균 조회수 2491
대한신장학회지 : 제 18권 부록 3호 1999





신이식 후 발생하는 내과적 합병증의 관리





서론


- 이식신의 생존율을 높이기 위해서는 성공적인 외괴적인 이식술과 이후 발생하는 여러 가


지 합병증을 최소화하는 것이 중요


- 심혈관계질환과 감염을 포함한 합병증이 이식환자의 사망률의 높은 비중을 차지


- 이식후 환자의 관리와 내과적 합병증에 대한 진단 및 치료에 대한 기본적인 접근방법과


최신 지견을 정리





1. 신이식 초기 환자관리


1) 신이식 직후 발생하는 핍뇨 또는 무뇨에 대한 접근


- 신이식 직후 요량은 여러 요인에 의해 무뇨, 핍뇨, 다뇨의 3가지 임상양상을 보임


- 생체신의 경우는 핍뇨, 무뇨인 경우는 드물고 사체신이식을 한 경우 신이식후 핍뇨 또는


무뇨를 경험하게됨


- 이식수술후 요량 증가를 위한 방법


·첫째, cyclosporine을 정맥주사하는 대신 경구투여 혹은 양을 줄임


·둘째, dopamine을 저용량주사(1-5㎍/kg/min)한다


·셋째, 칼슘길항제를 투여


- 무뇨 또는 핍뇨의 원인을 진단 또는 치료방법을 설정하기 전에 가장 먼저 행하여할 일은


수액공급정도의 평가와 요로도관의 폐색유무를 확인하는일


·요로도관이 폐색됨으로써 요량이 감소되었는지 확인한다.


·hypervolemia하다고 판단(chest X-ray소견상, 폐부종, 중심정맥압의 상승)


→ furosemide를 정맥주사


·hypovolemia하다고 판단 → 등장성 생리식엽수를 250500ml를 bolus로 주사


--->이와같은 방법으로 요량이 회복되면 volume-to-volume으로 수액을 공급


2) 신이식 후 일주일사이에 사이에 오는 이식신기능의 저하


- 신이식 후 일주일사이에 일반적으로 이식신의 기능이 회복되지만 일부에서는 서서히 기


능이 회복되거나 이식초기에 시작된 핍뇨나 무뇨가 계속되는 수가 있다.


→ delayed graft function


- 이식신의 기능은 주로 혈청 크레아티닌치로 평가


·이식후 일주일동안 혈청 크레아티닌치가 서서히 떨어지거나 더 이상의 회복이 없을시 서


서히 증가시 → urine의 leak나 요로폐색유무를 확인하는 것이 필요하다


- 일반적으로 이식신의 회복이 더딘 이유는 ATN에 의하며 이때 cyclosporine은 이식신의


기능을 악화시킬 수 있다.


- Delayed graft function은 10-50%까지 발생














·일차성 이식신기능저하(primary nonfunction)과의 감별을 요함


·doppler US와 renal scan이 요로폐색 또는 혈전증의 진단에 도움이 되고 이식신의 조직검


사는 ATN과 acute rejection을 진단하는데 도움을 줄 수 있다.


3) 신이식후 1-2개월 사이에 오는 이식신기능의 저하


(1) 이식신의 기능저하의 요인


- 일반적으로 신기능의 저하는 혈청 크레아티닌치가 25% 상승되거나 BUN이 40%증가하는


경우로 정의한다.












(2) 진단방법


①문진


·이식신의 기능저하는 거부반응뿐만 아니라 여러 원인들이 있다. : 체계적인 문진이 필요


·acute rejection의 임상증세는 전형적인 경우는 고열, 이식신의 종대 및 동통, 핍뇨, 고혈압


등이 동반 될 수 있으나 특이한 임상소견없이 신기능의 저하만 동반되는 경우가 있다.


→임상증세에만 의존하여서는 안됨


·문진시 새로운 약제의 복용, 탈수유무, 요로감염의 임상증상, 당뇨조절유무를 확인


②이학적검사 : 크게 도움되지는 않음


·이식신의 종창과 동통이 있는 경우 : acute rejectiond나 이식신의 신우신염을 고려


·고혈압이 새로이 생긴 경우 : acute rejection과 신동맥협착을 고려


·저혈압과 기립성 저혈압이 있는 경우 : 이뇨제 및 당뇨로 인한 탈수를 고려


③진단방법


·병력, 이학적검사, 방사선적 검사 및 이식신생검을 통하여 종합된 결과를 토대로한다.


·renal scan, doppler US, CT를 시행하여 다른 질환과 감별해야 함


·acute rejection을 확진하기 위하여는 신생검을 시행한다.


→acute rejection의 정도는 일반적으로 Bannff-schema에 의한다.


※ acute rejection의 조기진단을 위하여 RT-PCR을 이용하여 신생검조직에서 apoptosis에


관련되는 granzyme이나 perforin 등의 effctor molecule의 활성화를 보는 방법이 시도되고


있다.





④치료방법


·methylprednisolone 충격요법을 시행후 이에 반응하지 않는 경우(steroid-resistant acute


rejection)는 OKT3, ALG, ATG 등의 항체를 투여하는 것을 기본골격으로 함


→일반적으로 OKT3를 투여할 경우 90%에서 반응


·항거부반응치료에 반응하지 않는 경우에 면역억제제를 대치하여(FK506 or mycophenolate


rescue therapy)를 시도해볼 수 있다.


※그외에 ICAM-1에대한 항체, LFA-1에 대한항체 humanized monoclonal Ab등이 임상에


이용되고 관용을 유도하는 방법으로 신이식시 공여자의 골수세포(CD34+)를 정주하는 방법


이 시도되고 있음





2. 면역억제제의 부작용


- 성공적인 신이식을 위하여 면역억제제의 선택은 중요함


1) Cyclosporine


·신이식후 유지요법으로 가장 널리 쓰이고 있는 면역억제제


·문제점


①nephrotoxicity


- 혈동학적요인 : endothelin의 증가, NO의 감소 등이 관여


- 비혈동학적요인 : transforming growth factor-β, osteopontin등이 관여


























② 불안정한 혈중 농도


- cyclosporine은 장내에서 흡수되는 정도가 개인차이가 심하게 나기 때문에 용량을 결정하


기가 어렵다.


③ 대사과정에 있어 다른 약제와의 상호 관련성


- cyclosporine은 liver에서 cytochrome P450 mixed function oxidase system에 의해 대사


되는 따라서 이 효소를 활성화시키거나 억제하는 약제를 cyclospoeine을 동시 투여하는


경우 cycloporine의 농도를 감소시키거나 증가시켜 거부반응 또는 신독성이 유발될 수 있


다.


























2) FK506(Tacrolimus)


- FK506은 kidney 및 liver transplantation시 일차 또는 rescue therapy로 투여될 수 있는


약제


- FK506은 구조적으로 cyclosporine과 관련이 없지만 유사한 작용기전을 보이고 부작용도


비슷하다.


- 당뇨 및 신경독성은 cyclosporine보다 더 흔하게 볼 수 있고 모발증 및 잇몸비대는 더 저


게 나타난다.


3) Rapamycin(Sirolimus)


- cyclosporine과의 병합 투여할 경우 면역억제작용이 증가된다는 보고가 있다.


- 주된 부작용은 neutropenia, thrombocytopenia, 및 hyperlipidemia


- 동물실험에서 cyclosporine과의 병합투여가 신독성을 악화시키는 것으로 보고


4) Mycophenolate mofetil(Cellcept)


- 이 약제는 cyclosporine, steroid와의 병합 투여하는 경우 acute rejection의 빈도와 중증도


를 감소시켜 장기적으로 이식신의 생존율을 호전시킬 것으로 기대


- 주된 부작용은 설사, 식도염, 위염(이외에 neutropenia, 및 기회감염의 증가)


5) OKT3


- OKT3는 일반적으로 flu와 같은 증상을 보이는데 고열, 오한 구역 및 전신무력감등의 소


견이 나타난다.(예방을 위해 NSAID나 steroid를 투여)


- 원인은 활성화된 T-lymphocyte에서 분비되는 cytokine이 관여


- 이외에 pulmonary leak, cytokine encephalopathy을 유발하기도 하고 일시적인 신기능의


저하를 일으킬 수 있다.





3. 신이식후 발생하는 감염


- 신이식환자에 있어 발생하는 감염양상은 일반적으로 기회감염의 빈도가 높고 내재되어


있던 감염균의 활성화와 도관 등을 통한 감염의 위험이 높다.


- pneumocystis carinii, fungus, listeria, norcardia, Tbc, CMV, EBV, herpes visrus,


hepatitis virus등


1) CMV 감염


·공여자가 CMV 항체양성인 경우 음성인 수여자에게 신장을 제공하는 경우


·거부반응의 치료로서 monoclonal antibody를 투여한 후 CMV의 활성화


※ 우리 나라의 경우 성인의 대부분 IgG CMV 항체를 가지고 있으므로 이식을 통한 CMV


감염의 전파는 문제가 되지 않으나 면역억제제 투여 후 활성화가 문제가 된다.


2) hepatitis B & C


·hepatitis B & C 감염은 만성 투석환자에서 발병율이 높기 때문에 이식을 원하는 환자에


서 간염상테는 향후 예후 결정에 중요한 요인


·hepatitis B & C 환자의 경우 간조직검사를 시행하여 만성간염의 조직학적 소견이 있는


경우 신이식은 시행하지 않는 것이 바람직


·inteferon이나 lamivudine이 도움이 된다는 보고가 있지만 interferon 치료시 발생하는


acute rejection으로 신기능의 소실이 있을 수 있으므로 경중을 가려야 함


3) Tuberculosis


·신이식후 결핵의 특징은 발생부위가 일반 환자의 경우 폐인 경우가 85%인데 비해 속립성


파급의 양상이 두드러져 폐이외의 신체의 다른 부위에 발생하는 경우가 종종있다.


·치료에 있어서 rifampin을 cyclosporine의 혈중농도를 낮추기 때문에 cyclosporine 대신에


azathioprine을 투여, 병용하든지, 또는 cyclosporine의 혈중농도를 높이는 약제를 병용하


여 사용함으로써 면역억제상태를 유지한다.


4) Fungal infection


·발생빈도는 감소하였지만 진균의 감염은 사망률이 높기 때문에 주의를 요한다.


·진균감염에 의한 사망률은 진균의 종류, 진단시기, 침범정도에 따라 영향을 받는다.


·candida(nystatin gargle), aspergillus, cryptococcus neoformans, pneumocystis carinii


(bactrim을 이식후 6개월간)


5) 드물지만 주의하여야 할 감염증


·Listeria : 중추신경계의 가장 흔한 원인균


신이식환자에서 뇌막염의 소견과 뇌척수액검사에서 세균성내막염 의심시 고려


·Nardiosis : 항생제에 반응하지 않을 경우에 의심





4. 심혈관계 합병증


- 신이식환자에 심혈관계합병증(MI, CHF, CVA)은 감염증과 더불어 이식환자의 사망률에


영향을 주는 주요한 요인 이식 1년후 사망원인의 가장 흔한 원인


- 위험인자는 당뇨, 원래의 심질환, 고지질혈증, 고혈압, 비만, 흡연, 면역억제제인 스테로이


드와 cyclosporine도 이에 관여


1) 고지질혈증


·만성신부전환자에서 발생하는 고지질혈증은 hypertriglyceriemia이나 이식후 이러한 양상


은 바뀌어서 cyclosporine을 면역억제제로 복용할 경우 이식후 3개월에는 약 50%에서


hypercholesterolemia가 유발된다(주로 type Ⅱ, or typeⅡb).


·스테로이드와 cyclosporine이 고지질혈증을 유발하는 것으로 알려져 있으며 당뇨, 단백뇨,


신기능저하. 체중증가, 베타차단제, 이뇨제등이 고지질혈증을 유발하는 요인으로 작용한다.


·예방으로는 식이요법, 체중조절, 스테로이드 용량의 조절, 운동용법, 약제의 선택


·약제 : HMG-CoA reductase inhibitor(이것은 면역조절의 부수적인 역할도 한다.


→farnesyl 분자의 합성억제 ;NK cell의 활동억제)


※lovastatin은 다량 쓸 경우 cyclosporine을 복용하는 환자에서 횡문근융해증과 심한 경우


급성신부전을 일으킴.


2) 고혈압


·신이식후 고혈압은 흔한 합병증의 하나로 심혈관계 합병증의 위험인자





























·항고혈압제는 일반적으로 칼슘길항제가 널리 이용


→이식후 허혈성신손상감소


cycloporine에 의한 신독성 감소


효과적인 혈압조절이 가능한 장점을 가짐


·ACE inhibitor, angiotensin Ⅱ receptor antagonist가 칼슘 길항제와 대치하여 사용


3) Carbohydrate intolerance


·신이식후 약 20%에서 당뇨가 유발 이중 5-10%는 혈당강화제나 인슐린이 필요


·cyclosporine, FK506 - panacea에서 β-cell에서의 insulin의 분비 억제과 말초혈액에서의


insulin-resistance의 증가


5. 골격 및 전해질 장애


·전해질 장애 - 저인산염증, 또는 고칼슘혈증, 저마그네슘혈증 등


·골격계의 장애 - 신이식전의 부갑상선 기능항진증이 지속되는 경우, 약제 또는 거부반응


에 의한 ATN, 과칼슘뇨증, 무혈성괴사, painful leg syndrome등





6. 혈액학적 합병증


·빈혈은 dilutional anemia가 가장 흔하고 일시적


·임상적으로 문제가 되는 경우는 이식신에서의 출혈, 위장관을 통한출혈, ABO mismatch


에 의한 자가면역용혈, 약제(cyclosporine, FK506)에 의한 용혈성빈혈을 고려.


·기본적검사(reticulocyte count, Coombs' test, haptoglobin, LDL)와 내시경 및 US를 통하


여 출혈부위를 신속하게 진단.


·심한용혈성빈혈일 경우 plasmapheresis등의 적극적인 치료가 필요


※적혈구과다증도 유발가능 - 이식신에서의 EPO의 생성과 관련


ACE inhibitor로 교정





7. 종양


· 악성종양의 경우 악성 임파종, Kaposi sarcoma등이 이식환자에 호발





9. 위장관 합병증


·궤양성 질환이 신이식환자의 4-16%에서 발병 - steroid와 관련


·신이식후 위궤양은 특별한 증상이 없는 경우가 많으며 임상소견이 주로 위장관출혈 또는


천공으로 나타남 - 예방이 중요


·예방과 치료에는 H2-receptor antagonist로 misoprostol을 권함





10. 이식신우신염


·신이식환자에서 요로감염은 가장 흔한 감염으로 주로 경미한 임상경과를 보임


·이식신에 신우염이 발생한 경우 종종 급성신부전을 동반 심하면 투석이 필요하다.


※이식신에서의 신우신염이 정상인과 다른 점


① 신부전을 잘 동반


② 거부반응과 임상양상이 비슷하여 감별진단이 어렵고 실제로 감염에 의한 거부반응을 동


반할수 있다.


③ 심한감염의 소견(acute focal bacterial nephritis, renal abscess)


④ 반복성 신우신염(recurrent pyelonephritis)


→신우신염의 치료경과중 항생제에 잘 반응하지 않거나 신기능의 악화가 계속되는 경우는


CT 또는 biopsy를 통하여 이식신에 국소적신염 또는 거부반응의 동반을 확인





맺음말


-이식에 관련된 합병증은 신장에만 국한된 문제가 아니라 전신적으로 나타나기 때문에 총


체적인 지식을 습득하고 환자에게 관심을 가지고 대하여야 할 것이다. 이러한 합병증의 조


기진단 및 치료가 궁극적으로 이식 신과 이식환자의 생존율을 높이는데 기여하리라 사료된


다.