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항진균제

항진균제 4그룹

Polyene계 항진균제(amphotericin B, trichomycin, nystatin),

Fluorinated pyrimidine유도체(flucytosin),

Azole계 항진균제(clotrimazole, miconazole, econazole, ketoconazole, itraconazole)

Allylamine계 항진균제(terbinafine)

Amphotericin B

특징
Streptomyces nodosus에서 분리한 항진균제로 전신용 진균 치료제로 처음 사용된 약물이다.
물에는 잘 목지않아 경구투여 혹은 근육 주사시 흡수가 되지 않으며 현재 현탁액 (i.v infusion)으로 시판 됨.

작용기전
진균의 세포막에 존재하는 ergosterol과 결합하여 세포막의 투과도를 변화시켜 진균을 사멸

체내동태
정맥투여시 91~95%가 혈장중의 지단백, 적혈구, 콜레스테롤과 결합하며 혈액 에서 조직으로 재분포됨.최고 혈중농도는 투여량, 투여 간격 및 주입속도에 따라 다르며 소실 반감기는 23~48시간이다.

부작용
일반적으로 두통, 오심, 오한, 발열, 피로감, 설사, 부정맥, 피부발진 이명 등을 보일 수 있으며 심한 경우 신독성을 유발하여 혈중요소의 증가로 산혈증을 보이기도 한다.

적응증
풍토성 진균감염증, 기회성 진균감염증 및 침습성 칸디다 증 등에 많이 이용


Flucytosine

특징
항암제인 5-fluorouracil의 불소치환 pyrimidine유도체로 칸디다증에 우수한 효과를 나타내는 것으로 알려져 있다.

작용기전
Cytosine permease에 의해 세포내로 들어가 DNA합성의 저해로 단백합성을 억제 하거나 RNA합성을 저해하여 아미노산 배열을 변경시킨다.

체내동태
경구투여시 위장관에서 신속히 흡수되며 생체 이용율이 우수한 편이다. 혈장 단백 결합은 거의 없으나 신기능이 저하된 환자의 경우 투여량을 감소시켜야 한다. 생물학적 반감기는 3~5시간

적응증
Flucytosine은 2차 균내성으로 단독 투여해서는 안되며 amphotericin B와 병용으로 cryptococcal수막염의 치료에 응용


Ketoconazole

특징
1979년에 개발된 최초의 경구용 항진균제로 조직분포가 크고 생물학적 반감기가 긴 이유로 많이 사용되었으나 현재는 그 부작용으로 다른 약물로 대체되고 있는 실정이다.

작용기전
Sterol합성 경로상의 cytochrome P-450과 cytochrome oxidase를 저해하여 ergosterol 합성저해 및 전구물질의 축적으로 세포막의 구조와 기능에 변화를 일으켜 항진균작용을 나타낸다.

체내동태
중성의 pH에서는 잘안녹고 pH 2 이하에서 잘 녹기 때문에 저산증 환자는 흡수가 잘안되어 생체 이용율이 떨어진다. 또한 간초회 통과효과를 많이 받으며 혈장단백결합률이 커 뇌 척수액 속으로 약물이 잘 이행되지 못한다. 반감기는 2시간, 9시간의 biphasic pattern으로 소실되며 1%이하가 활성형으로 뇨중 으로 배설된다.

이 약을 투여하기전 오렌지 쥬스와 같이 산성화 시키는 음료수를 미리 복용하면 ketoconazole의 용해도를 개선하여 약물의 흡수를 증가시킬 수 있다. 탄수화물이 풍부한 음식과 복용시 흡수가 감소되는 반면 고지방식과 복용시 생체 이용율을 크게 증가시킬 수 있다.

부작용
용량 의존성으로 오심, 구토 등의 부작용이 있다. 항남성 호르몬 효과가 있어 여성형 유방, 핍정액증 및 성욕 감퇴가 나타날 수 있다. 투여환자의 2~8%에서 혈청 transaminase의 일시적 상승이 나타났으나
투여 중단 후 가역적으로 정상치를 회복함

적응증
면역기능이 손상되지 않은 환자에서 선택적인 진균감염증(피부진균 및 효모균에 의한 피부, 모발, 손, 발톱 감염)에 유효하다.

약물 상호작용
Cytochrome P-450을 억제하므로 cyclosporin의 생체내 반감기를 지연시킨다. Microsomal enzyme을 유도하는 약물(rifampicin등)과 동시복용시 ketoconazole의 혈청 농도가 감소된다.

H2-receptor inhibitor(Cimetidine)나 제산제와 함께 복용시 pH의 변동으로 ketoconazole의 용해도가 감소하여 혈장농도가 낮아지게 된다.

Itraconazole(상품명 : 스포라녹스)

특징
지용성이 크며 ketoconazole에 비하여 항균범위가 크고 병원성 진균에 대하여 우수한 효능을 나타내고 독성도 더 적다.

작용기전
ketoconazole과 동일

체내동태
Ketoconazole과 같이 낮은 pH인 위산에서만 이온화 되어 용해된다. 흡수 후 99%이상이 혈장단백과 결합하고 0.2%만이 유리약물로서 항진균작용을 나타내어 혈장농도가 낮지만 조직농도가 혈장농도보다 2~5배 높아 피부 진균증에 유효하다.

반감기는 1회 투여시 15~20시간이고 연속 투여시 30~35시간이며 간에서 대사를 받아 주로 담즙으로 배설된다. 뇨로 배설되는 것은 1%가 활성형이고 35%가 비활성형의 대사산물이다.

부작용
Itraconazole의 모든 부작용은 일시적이며 위장장애, 현훈, 두통, 성욕감퇴, 백혈구 감소등이 나타날 수 있다. 간독성은 낮은 편이며 3%이하의 환자에서 일시적인 간 효소치의 상승이 나타난다. 또한 ketoconazole과 같은 항남성 호르몬의 부작용은 나타나지 않는다.

적응증
피부진균증에 유효하며 피부 칸디다증에도 효과가 있다. 특히 Aspergillus spp에 특이적으로 작용하는 것으로 알려져 있다.

약물상호작용
Ketoconazole보다 약물상호작용이 적으며 또한 이 약물은 효소유도를 일으 키지는 않으나 icrosomal enzyme의 약한 억제 작용이 있다. 따라서 rifampicin, phenytoin과 phenobarbital과 병용시 itraconazole의 혈장농도 감소가 올 수 있다.


Fluconazole(상품명 : 디플루칸)

특징
물에 잘 녹는 fluorine이 치환된 bis-triazole계 항진균제로 면역기능이 저하된 환자의 전신성 진균감염증에 유효한 것으로 알려져 있다.

작용기전
Ketoconazole과 같이 진균의 C-14 demethylase를 억제하며 진균의 cytochrome P-450이 관여하는 효소반응의 억제는 특이적이다.

체내동태
분자량이 적고 물에 잘녹는 성상으로 흡수가 신속하고 생체이용율이 높다. 또한 위산의 pH에 영향을 받지 않고 음식물에 의해서도 영향을 받지 않는다. 생물학적 반감기는 27~37시간이며(소아의 경우 17시간)주로 신배설에 의해 소실되므로 신기능 저하환자의 경우 용량을 감소시켜야 한다.

부작용
내약성이 좋은 편으로 부작용의 발현은 드문편이나 구역, 설사, 복부팽만, 두통, 어지러움 등이 올 수 있다.

적응증
면역기능이 저하된 환자(AIDS환자)의 진균감염증 특히 cryptococcal 수막염의 1차 치료제로 우수한 것으로 알려져 있다.

약물상호작용
비교적 약물상호 작용이 적은 것으로 알려져 있으나 다음의 경우 주의를 요한다.

Phenytoin과 병용시 : Phenytoin의 혈중 농도를 증가시킬 수 있다.
Warfarin과 병용시 : 응혈시간을 지연시킬 수 있다.
Cyclosporin과 병용시 : 생물학적 반감기가 증가할 수 있다.
경구용 혈당강하제(sulfourea제)와 병용시 : 저혈당을 초래할 수 있다.

Terbinafine(상품명 : 라미실)

특징
Allylamine유도체로서 Aspergillus spp. 와 Candida spp.등에 유효한 것으로 알려져 있다.

작용기전
Squalene epoxidase에 선택적으로 작용하여 진균의 ergosterol 생합성을 억제함 으로써 항진균작용을 나타낸다.

체내동태
경구투여시 2시간내에 최고 혈중농도에 도달하며 연속투여시 정상상태에 도달 하는데 10~14일 걸린다. 또한 경구투여시 피지에 신속하게 분포하고 각질층이나 모발에 고농도로 유지되며 손.발톱 속에 쉽게 확산되나 혈장단백 결합률이 매우 높다.

Terbinafine은 간에서 대사를 많이 받으며 투여한 용량의 80%가 뇨로 배설되고 나머지는 변으로 배설되므로 간기능 부전이나 신기능이 저하된 환자의 경우 AUC가 증가됨으로 주의를 요한다.

부작용
Terbinafine을 1일 250 ~500mg 투여 환자중 10.4~11.5%에서 부작용이 나타나고 있는데 공복감, 위부 팽만감, 식욕부진, 구역, 설사 등의 위장관 부작용이 있고 두드러기나 담마진 과 같은 피부 allergy부작용이 나타날 수 있다. 또한 피로, 권태와 같은 비특이적인 부작용도 있다.

적응증
피부진균증의 치료율은 80%이며 체부백선과 완선에서는 griseofulvin이나 ketoconazole과 같은 정도의 효과를 보였다.

약물상호작용
위산분비 억제제인 Cimetidine과 병용시 terbinafine의 소실을 감소시키며 rifampicin의 경우는 이약물의 소실을 증가시키므로 두약물과의 병용시 주의를 요한다.