소화기내과

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급성간염 : 바이러스학과 원인; 간염 C 비A. 비B형 간염

작성자 닥터코리아 조회수 2488
간염 C(전에 비A. 비B형 간염으로 명칭)

A형과 B형 간염을 확인할 수 있는 예민한 혈청학적 검사법은
A형 혹은 B형의 혈청학적증거가 없지만
전염성 질환에 일치하는 잠복기와 전파 양상을 갖고있는 간염
예들을 확인할 수 있게 해 주었다.

수혈받은 수혈자 가운데서 처음으로 확인되었던
소위 비A, 비B형 간염은
엡스타인바 바이러스, 거대 세포 바이러스
혹은 간에 침범한다고 알려진 다른 바이러스와 혈청학적으로 관련성이 없었다


비A, 비B형 바이러스 간염의 원인균을 확인하기 위한 15 년간의 탐구는
수혈관련 비A, 비B형 간염에 대해 면역학적 특이성을 갖는 RNA바이러스를
1988년에 확인함으로써 끝났다

유별나게 높은 전염성을 갖는
침팬치혈장의 결정소수(pellet)로부터
대장균에 클론한 상보적 DNA(CDNA)분절 가운데
5-1-1로 명명된 한개 클론이
실험적으로 유도한 비A. 비B형 간염의 침팬치의 발병 전 혈청이 아니고
회복기 혈청에서 항체와 반응하는 단백질을 표현하였다.

이 바이러스클론은 대조군이 아닌 전염된 침펜치의 간과 함께 교잡시켰다.

바이러스 특이성 클론의 단백질 생성물은 효모에서 발현시켰고
CIOO글으로 명명된 단백질이 혈청에서 항체를 검출하기 위하여
최초의 면역검사법에 항원으로 사용되었다.

이 원인균과 비A, 비B형 간염 사이의 관련의 타당성은
혈통 확인한 비A. 비B형 간염 예와 혈통 음성인 비전염성 샘플 및
다른 질환의 대조군 사이에 부호로 된 혈청 샘풀에서 항체면역검사법으로
구별할 수 있는 능력을 보여줌으로써 입증되었다.

중복되는 클론의 분석을 통하여 전체 게놈을 확인하였고
이 원인균을 간염 C 바이러스(HCV)로명명하였다.

HCV는 선상의 단일 가닥의 양성분극(Polarity)인 9400개
뉴크레오타이드로된 RNA 바이러스이며
단일 open reading frame(유전자)를 갖고 있고
약 3000 개 아미노산의 바이러스 단백질로 유전부호가 되어 있다.

항원적 으로는 모두 유사하지만
다섯 개의 뚜렷한 유전자형(genotype)이 뉴크레오타이드 지도에 의하여 확인되었다.

게놈의 5'말단은
구조단백질, 핵피각핵심과 바이러스 외투의 유전자가 있는 부근의 해독 안 된 부위로 구성되어 있다

5' 해독 안 된 유전자와 핵심 유전자는 유전자형 가운데 높게 보전되어 있지만
외투단백질은 과가변(hypervariable) 부위에 유전부호가 되어 있어서
분리주 사이에서와 같은 환자에서 시간 차이로 분리한 같은 균내에서도 변화가 있다.

이것으로서 바이러스가 바이러스 외투단백질로 향하는 숙주의 면역학적 기전을 피할 수 있게 해 준다. 게놈의 3'말단은 1개에서 5까지의 비구조단백질(NS)을 위한 유전자를 포함한다. 최초의 클론인 5-1-1과 CIOO이 유전부호가 된 뉴클레오타이드 배열은NS4 유전자 내에 들어 있고 HCV가 증식하는 RNA 의존성 RNA중합 효소는 NS5 부위에 유전부호가 되어 있다(그림 266-5). HCV의 게놈은 HBV. 레트로바이러스 및 기타 간염 바이러스와 동질성이 없고 DNA 중간 대사물을 경유하는 증식이 없기 때문에 HCY는 숙주 게놈과 결합하지 않는다 유전자 구조의 연구 결과는 후라비바이러스(flavivirus), 동물 페스티바이러스(pestivirus) 및 식물 포티바이러스(potyvirus)와 먼 친척 관계이다. 다른 후라비바이러스와 페스티바이러스와 같이 HCV는 Flaviviridae과에 포함되지만 새로운속(genus)으로 생각한다. HCV는 매우 낮은 역가로(100-1000 비리온/mL) 순환되기 때문에 바이러스 입자를 확인할 수가 없다.

생체 내 HCV 증식은 확실하게 성취하기가 어렵지만 침팬치는 대단히 귀중한 동물 모델로 증명되어 있다. 중화 항체는 확인 안 되어 있다.위에 언급한 바와 같이 도입된 첫 번째 검사법은 CIOO-3 즉 게놈의 NS4 부위에서 유래한 재조합 포리펩타이트에 대한 항체(anti-HCV)를 검출하였다. 수혈 관련 간염C를 갖고 있는 환자의 대부분에서 이 방법으로 검사한 항체는 급성 간염의 발병 후 1 개월 사이에 나타났고 때로는 1 년 이후에도 출현한다. 제2세대 검사법은 핵피각핵심 부위. C22-3과 NS3 부위로부터의 재조합 단백질과 결합한다(CIOO-3과 조합하여 C2OO으로 발현되는 단백질). 이 방법은 약 20% 더 예민하며 급성 간염 기간 동안에 30-90일 더 빨리 조기에 anti-HCV를 검출한다. anti-HCV를 검사한 임상 샘플에서 비특이성을 경험하기 때문에 보조적인 recombinant immunoblot assay(RIBA)가 도입되었다. RIBA검사법에서 반응은 다음의 세 개 단백질에 대한 밴드를 포함하고 있는 니트로셀루로즈 조각과 함께 항온 배양시킴으로써 양성으로 증명된다.


즉 제1세대의 단백질(재조합 세균성 클론5-1-1과 재조합 효모 폴리펠타이드 CIOO인 비구조단백질)과 제2세대면역검사법(비구조 폴리펠타이드 C33c와 핵심폴리펠타이드 C22-3)의 단백질 및 superoxide dismutase(SOD, 재조합 HCV 단백질이 효모에서 발현되고 때로 위 양성반응을 보이는 응합 단백질) 밴드를 포함시켜 검사한다. 이런 접근 방식은 비구조와 구조 바이러스 단백질에 대한 개개의 항체를 검출할 수 있고 세균. 효모 또는 SOD 면역학적 특이성과 연관되는 위양성 반응을 확인하게 된다. 아직까지 anti-HCV의 검출은 HCV에 감염된 모든 사람을 확인하기엔 충분하지 않다. 가장 예민한 지표는 HCV RNA의 존재이며 이는 중합효소 연쇄반응에 의한 분자 증폭을 필요로 한다(그림 266-6). HCVRNA는 HCV에 폭로된 지 수일 후에 검출될 수 있고 anti-HCV의 출현 전까지 나타나며 HCV 감염 기간에 지속되는 경향이 있다. 그러나 만성 HCV 감염 환자에서 때때로 HCV RNA는 간헐적으로 검출되는 경우도 있다 HCV RNA에 대한 예민한 분자 검사법의 도입으로 감염된 사람의 말포 혈액임파구에 증식형 HCV의 존재를 알게되었으나 HBV 증례의 임파구에서처럼 HCV 임파구 감염의 임상적 연관성은 모르고 있다. HCV가 비A, 비B형 간염의 원인균으로 확인되기 오래전에 침팬지에서의 교차공격연구는 적어도 두 개의 혈액으로 전파되는 비A, 비B형 간염균이 있다고 시사하였다. 하나는 응고인자 VIII 농축액에서 분리된 것으로 대부분의 수혈 관련 간염예의 원인균이고 클로로힐에 예민하며 간세포의 세포질 내에 관상의 미세구조 변화를 가져오는 것이다. 이 원인인자가 HCV이다 응고인자 IX 농축액에서 분리한 다른 하나는 클로로포름에 저항성이며 간세포에서 세포질 내의 관상변화를 보이지 않는다. 이론적으로 클로로포름저항성균은 비A. 비B, 비C형 간염의 원인균이었을 것이다. 비A. 비B형 간염의 산발형 상당수에서, 또 수혈 관련 간염의 소수례, "잠원성"(cryptogenic) 간경변 및 비A. 비B형 전격성 간염의 대부분에서 HCV에 대한 모든 혈청학적 및 분자학적 표식자가 없다는 사실은 다른 원인균의 존재를 지지하고 있는 것이다. 그런 반면에, 다른 바이러스균을 확인하기 위한 소모적인 연구가 실패하였고. 침팬치에 다가 HCV에 대한 혈청학적 및 분자 검사법으로 시행한 최초의 교차공격연구를 재평가해 보니 새로운 감염으로 생각했던 것들이 사실은 HCV의 다른 유전형에 의한 감염이었거나 같은 HCV균에 의한 재감염으로 밝혀졌다. 같은 접종물(inoculum) 또는 다른 접종물에 재공격시켜도 침팬치는 재감염된다는 것은 급성 HCV 감염 후 동종 혹은 이종 면역이 안 생긴다는 것을 의미한다 다른 비A. 비B형 간염 원인균이 있을 가능성을 전적으로 잊어버릴 수는 없지만 축적된 관찰로 보아 있더라도 작은 역할뿐일 것이고 HCV는 비A, 비B형 간염을 명명하는데 사용되는 주된 원인균이다.