아편계진통제-길항제

분류  

Neuroleptanalgesics

작성자 닥터코리아 조회수 2731
Neuroleptanalgesics,

Narcotic analgesics and Analgesic antagonists



1. Neuroleptanalgesics



* Neuroleptanalgesia : Neurolepsia + Analgesia가 혼합된 용어



droperidol(neuroleptic 또는 tranquilizing agents)와 Fentanyl(analgesic agents)의 혼합효과로



진통성 약물과 공동으로 작용시 신경이완겸 진통상태(무활동, 무경계, 무통각 상태)를 일으 킨다. 사람에서 psychomotor sedation과 analgesia 유도 목적으로 처음 사용했다.



1) Droperidol - Fentanyl Citrate(Innovar- Vet)



가. droperidol은 neuroleptic, tranquilizer또는 psychotropic agent이지만 analgesia는 나타내지



않는다.



나. fentanyl citrate는 morphine sulfate의 100배 강한 analgesic potency를 갖는다.



다. droperidol-fentanyl의 혼합 비율은 50:1, 즉, 20mg의 droperidol과 0.4mg의 fentanyl이 1ml에 들어있다.



라. droperidol은 Fentanyl의 analgesic potency를 additive effect보다 potentiative effect를



나타낸다.



마. 사람에 있어서 혼합제제는 psychomotor sedation(neurolepsia)와 analgesia를 유도한다.



이 약물의 중요한 사용목적은 일반 마취제에서 나타나는 강한 CNS, cardiovascular 및



metabolic depressant effects를 막는데 있다.



바. FDA는 개에서 analgesia와 tranquilization을 위한 목적으로 허용하였다.



사. side effects



Bradycardia와 respiratory depression, defecation, salivation등이 IM injection시



10분후 에 나타난다. -- atropine(0.045mg/kg)을 본 약물 투여 15분전에 SC한다.



아. woody chest syndrome



사람과 개에서 빠르게 IV시 thoracic musculature이 rigid되고 정상적인 ventilatory



function의 장애가 생긴다. -- 이것은 naloxone과 같은 근육이완제로 막을 수 있다.



자. clinical use



droperidol-fentanyl의 혼합 사용시 발생하는 bradycardia나 salivation을 막기위하여



본 약의 투여 15분 전에 atropine을 SC로 주사한다.



차. treatment of overdose



衁. 과량투여시 나타나는 tremors, neck의 rigidity, tonoclonic convulsion은 pentobarbital



(6.6mg/kg) IV로 막는다.



遁. 0.4 mg/kg fentanyl에 0.4mg/kg naloxone의 겸용도 overdose 를 막는 방법



이나 droperidol의 작용을 reverse하지는 않는다.



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鑁. 4-aminopyridine(0.5mg/kg)을 naloxone(0.04mg/kg)과 혼합하여 IV하면



droperidol-fentanyl의 neuroleptanalgesic action을 reverse 할 수 있다.



2) Etorphine hydrochloride<(M-99) (ImmobilonR)>



衁. 모르핀의 10,000배에 해당하는 강한 진통효력을 가진다.



emesis는 morphine보다 약하며 opioid receptor에 대한 affinity는 20배나 강하다.



遁. immobilization 작용(못 움직이게 하는 작용)



capture(생포) --> wild animal(야생동물), exotic(외래동물) 다룰때 사용한다.



예) acepromazine(10 mg), atropine(4 mg) 과 etorphine(3mg)을 혼합하여 exotic



animal등의 동물마취총에 사용한다.



또는 2.45mg etorphine + 10mg acerpromazine /ml로도 사용한다.



鑁. etorphine을 1mg만 주사시(= 0.5 ug /kg) rhinoceros(코뿔소 :2000kg)가 immobilization된다. 4mg 주사시(= 1 ug /kg)는 african elephant가 immobilization된다.



말, zebra(얼룩말) --> 0.44mg/45kg (0.0098mg/kg), Deer - 0.98mg/45kg (0.021mg/kg)



鱁. Etorphine + acepromazine, hyoscine(scopolamine), phencyclidine HCl을 병용하면 효과가 더 좋다. 예) 2.45mg etorphine + 10mg acepromazine in each ml ; 효과 더 상승한다.



ꁁ. 단점(부작용)



brachycardia(부정맥), arterial hypotension 실험동물에서 동맥저혈압을 유발한다.



ꑁ. 고양이에 사용 불가 morphine 과 유사 작용



걁. 특수길항약 : Diprenorphine(morphine의 진통효과 소멸)





2. Analgesics(Opium alkaloids) 진통약



동통의 경감및 제거를 위해 사용되는 약물을 말한다.





** 성질에 따른 4가지 분류 **



1) Narcotic analgesics(마약성 진통제) : 습관성 진통제



Prick(sharp) pain(예통)에 효과가 크며 진통효과는 좋으나 연용하여 사용하면



addiction을 일으킨다. 예) morphine, codeine, thebaine



2) Antipyretic analgesics(해열진통제) : 비습관성 진통제



dull pain(둔통)에 효과가 좋으며 연용시에도 addiction을 일으키지 않는다.



예) aspirin



3) Nonnarcotic analgesics(중추신경억제성 진통제) : 비습관성 진통제



예) xylazine



4) counter-irritants(반대염성 자극제) 예) salicylic acid



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<1> Narcotic analgesics(마약성 진통제 : 일명 opioid or opiate)



1. 마약성진통제의 일반적 성질



1) 통증 제거 2) 습관성 3) 호흡기 억압, 변비를 유발



2. Opiate (진통효과를 가진 마약계통의 drug)



1) Opiate Receptor subtypes



가.μ(mu) opiate receptor



a. μ-receptor는 μ1-과 μ2-receptor로 구분된다.



b. μ1-receptor는 opiate(morphine, codeine), enkephalin및 β-endorphin analgesia등을



중재하는 high-affinity receptor이다.



c. Naloxone에 의해 antagonize된다.



d. μ2-receptor는 respiratory depression, emesis와 같은 다른 opiate effect를 중재한다.



e. Naloxone은 μ1-과 μ2-receptor 모두를 blocking 한다.



f. enteric neuron에서 δ-receptor와 같이 발견된다.



g. pain에 주로관여, 호흡기를 억제 , 척수의 상부에 주로있다.



나.δ(delta)



a. enkephalins에 대해 친화성이 강한 수용체로 cardiovascular depressant, respiratory



depressant및 behavioral effect를 중재한다.



b. limbic brain region에 존재한다.



c. enteric neuron에서 μ-receptor와 같이 발견된다.



d. 이 수용체를 자극하면 GI tract의 peristalsis가 inhibition된다.



다.κ(kappa)



a. 이 수용체를 자극하면 sedation이 유발된다.



b. κ-receptor의 agonist인 ketocyclazocine은 morphine과는 다른 addiction을 나타낸다.



c. 척추의 pain(spinal pain)에 관여하며 진통효과와 마약효과가 있다.



라.ε(epsilon)



mania나 기타 psychomimetic opiate effect를 중재하는 수용체이다.



마.σ(sigma) ; 마약성 효과가 있으며, 호흡기/혈관계통을 흥분시킨다.





2) Endogenous opioids



가. Endorphin



a. α-,β-,및 γ-endorphin이 있다. 여기서의 정확한 의미는 β-endorphin이다.



b. morphine보다 약 20배 더 강한 효과를 나타내며 시상하부나 송과선에 분포한다.



c. (hypothalamus / pituitary gland) 작용지속시간이 긴것으로 보아 신경 호르몬



으로 간주되며 정상 혈청에서는 검출되지 않는다.



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d. β-endorphin은 parturition때의 pain이나 stress에 대한 천연적인 antidote이다.



e. 강한 amnestic substance로 naloxone에 의해 blocking된다.



나. Enkephalin



a. 조직내의 효소에 의해 빨리 분해 되므로 반감기(작용지속시간)이 짧다.



b. 신경전달물질(neurotransmitter = neurohormone)로 간주된다.



c. 혈청에서 광범위하게 발견된다.



다. Dynorphins



3. Opium alkaloids



A. Phenanthrene 유도체군 : Morphine, codeine, thebaine



평활근 흥분, 진통작용이 있다.



B. Benzylisoquinoline 유도체군 : Noscapine, papaverine, narceine



평활근 억제, 진경작용이 있다.





** 중추 신경억제 효과에 따른 순서 **



가. morphine > codeine > narcotine > papaverine > thebaine(strychnine like action)



나. 중추신경억제작용이 감소함에 따라 척수와 연수에 대한 흥분작용이 증가한다.



- Opium 內에는 24개의 alkaloid가 함유되어 있다. morphine과 codeine이



그 중 중요하며 아주 오래전부터 사용되어 왔다.





** 동통감수역치와 동통반응역치 **



가. 동통감수역치(pain perception threshold) : 동통을 느끼는 최소의 자극량 강도



나. 동통반응역치(pain reaction threshold) : 동통을 더 이상 참을 수 없을 때의 자극의 강도 예)



+- morphine투여 후 --> 자극 --> 감수역치 상승



+- 동통시 --> morphine투여 --> 감수역치 무효화및 반응역치 상승





1) Morphine sulfate: source - Papaver somniferum



가. 서론



a. 약리학적 작용에 있어서 중요한 역할하는 group = hydroxy(OH-) group



b. piperidine ; 이 부분이 나른하게 만드는 부위임(narcotic analgesics)



c. phenanthrene nucleus ---> codeine과 thebaine에서도 발견됨



d. 생약성분인 아편에서 추출되며 전체 분말의 10 -10.5%



나. 약리학적 작용



약리학적 작용은 동물의 종류에 따라 다르다.





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a. 수의학에서는 주로 개에만 사용 즉 개에 가장 유효한 진통약



b. CNS 억제작용 : 개, 원숭이, 사람 (수면, 진통, 다행감)



cf) CNS 흥분작용 : 고양이, 소, 말, 염소, 면양, 돼지



고양이 : 정신 착란 일으킴



c. 대뇌의 고등기능을 억제하고 연수를 처음엔 흥분 이어 억제



다량 : 호흡중추를 억제(임신동물에 사용금기)



d. 위, 창자의 활동력 증가 : 설사, 이질치료



초기 배변과 배뇨후 변비와 방광괄약근 수축으로 오줌정체등의 배뇨 곤란



그 기전으로 초기에는 미주신경 흥분으로 장운동의 증가로 배변(defecation)



후기에는 장의 평활근 수축(장의 긴장도 증가로 연동운동 억제)으로 장내용물



의 통과 장애로 변비유발



e. 피부혈관 확장으로 체온 하강(Hypothermia) : 개, 토끼, 원숭이



cf) 고양이, 소, 말, 염소 : 체온상승(Hyperthermia)



f. 동공축동 --> 개,사람 : 동안신경을 흥분시켜 완전축동



(다른 동물은 동공 확대 : 고양이, 원숭이, 면양, 말)



g. 해소중추 억압하여 기관지를 확장 : 진해제로 기침치료(결핵환자에 적용)



h. 경구투여 하지 않음 : 피하 ( S.C )- 내약성 유발



i. 금기 : 어린동물, 뇌손상시, 간손상시, 임신동물



j. 중독치료 : 산소공급, Naloxone, Nolorphine, levallorphan



k. 습관성을 가지게 됨 (내성 & 생리적의존)



다. 흡수, 분포, 대사



a. 주로 IV, SC, IM --> 흡수 b. plasma protein과 1/3 정도 결합



c. 분포 ; Kidney, liver, spleen, lung에 간혹 축적됨 (신장/간/비장/폐)



라. 임상적 용도 - Dog(개)



a. 사용목적 : * 고통완화, * 전신마취전의 premedcation * 지사목적



* cough suppressant -- 이 목적으로는 최근에는 butorphanol이 많이 사용된다.



b. 0.1 - 2mg/kg 피하주사 (S.C), 30-40분 (1-2hrs)



d. Morphine + atropine(0.045mg/kg) --> [타액분비(침), 기관지에서의 분비를 방지]



e. 주의점 ; Cesarean Section시에



* 태아의 호흡을 억압



* Cyclopropane anesthesia(급성요독증, 독혈증)



* Strychnine 중독, tetanus, epilepsy(간질)등의 경련시 barbiturate를 쓴다.





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2) Codeine : Morphine과 작용이 비슷하나 덜 강력하다.



가. 화학구조



a. codeine은 alkaloid (phenathrene series의)



b. morphine과의 구조상 차이점 :



3번기(phenolic)에 hydroxyl group대신 CH3기가 들어감(3-methyl ether)



나.약리학적 작용



a. 진통 (마취효과가 있다) b. 호흡억제



c. 기침 중추를 억압 --> 거담제(antitussives), 기관지의 s.m.을 이완시킴



d. 습관성은 있으나 morphine 보다는 약하다.



e. 투여경로



* oral ; 잘 흡수됨 (생체내에서 약 10%가 morphine으로 바뀜)



* 마취목적이면 S/C로 투여하라.



3) Thebaine



가. 화학구조



a. Thebaine은 raw opium에서 3번째 phenanthrene계의 alkaloid이다.



b. CNS의 spinal cord를 흥분시킴



c. Strychnine-like 경련을 일으킨다.



4) Oxymorphone



Morphine보다 10배, hydromorphine의 2.5배 강한 효과를 지닌다.



<2> Morphine substrates(몰핀대용약 : < fully synthetic narcotic analgesics마약성진통제>)



1) Meperidine(demerolⰒ)



가. 약리학적 작용



a. oral 투여시 효과가 좋으나 양이 많이 필요하므로 주로 IM으로 하며 SC시는 자극성이 있다.



b. Spasmolytic한 작용과 더불어 analgesic및 sedative한 작용을 갖는다.



c. morphine과 유사하나 작용지속기간 짧고 구토효과가 없다.



d. codeine과 morphine의 중간정도의 진통효과가 있다.



e. 호흡억압, 평활근 수축



f. mydriasis(산동) 유발 (=atropine)



g. 습관성 (addition liability)이 있으나 morphine 보다는 낮다.



나. 독성



a. 뇨저류현상, 변비는 없으나, 장시간 다량 사용시



* tremor(근진전), twitching(경련), mydriasis(산동)



* 여러 반사흥분작용을 증가시킴 : 심하면 --> CNS 흥분



b. 거담효과 (antitussive properties)는 없다.(cf; codeine)



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2) Diamorphine(Diacetylmorphine : Heroin) 3) Apomorphine



가. Morphine을 Acetylation하여 만든다. 가. morphine에서 H2O한 분자를



나. Morphine보다 더 작용이 강력하다. 탈수하여 생성



다. 탐닉성이 더 심하다. ==> 약 3배 나. 진통작용은 없고 중추성구토만 유발



3. Analgesic Antagonits(해독제)



* 마약 해독제 (narcotic antagonist)의 치료용도



가.마약에 급성중독시



나.마약의 작용중지 시킴



다.신생아에서의 호흡억제를 예방



라.마약 중독 여부(습관성 여부)검사에 이용



* Narcotic antagonists는 수의술에서 주요하게 사용되며 Naloxone,



Diprenorphine(=Rerivon = M 285), Nalorphine및 Levallorphan tartate등이



있다. 그 중 Naloxone이 가장 널리 사용된다.



1) Naloxone



Nalorphine보다 10-30배 potency가 강하다.



가. 모든 receptor에 다 작용함



나. 특히 oxymorphone에 의한 respiratory depression대한 길항작용이 강함



다. droperidol-fentanyl의 길항제이다.



라. Morphine계의 중추성억제약물의 길항제이다.



마. Halothane, Barbiturates, Procaine, Tranquilizer등에 대한 길항작용은 없다.



2) Diprenorphine (M50-50) = Revivon= M285



가. etorphine(M-99)의 1/2정도의 효과를 지닌



나. 허용치 ; 2mg/ml로 IV또는 IM



다. etorphine :diprenorphine = 1 : 2으로 혼합하여 사용하기도한다.



라. 동물,(야생동물)에는 사용가능하나 Food producing animal에는 사용금지



3) Nalorphine



가. morphine사용으로 인해 호흡기능이 억제됐을때 사용



나. 부분적 agonist임



변환



다. CH3-group (Morphine의 basic N에 붙은) -------> (-CH2-CH=CH2)allyl group



agonist 가 antagonist로 전환됨







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4) Levallorphan Tartrate



가. opiate및 related analgesics의 Antagonist



나. anesthetics, Barbiturates등에는 작용치 않는다.



다. 말에서의 morphine에 의한 excitable effects 를 antagonize한다.



5) Nalbuphine



가. naloxone과 oxymorphine의 구조와 비슷



나. agonist/antagonist 두성질 모두 갖는다.(Partial antagonist)



다. 소량의 m.에 중독자에 Nalbuphine 투여하면 금단증상이 심화된다.



(abstinence syndrome)



라. dog의 post-operative(수술후진통) analgesia로 많이 사용한다.













































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Tranquilizer 동물진정제 & 마취전 투여약제



진정제(정신안정제 ; Tranquilizer)를 투여하는 이유와 계기



Restraint drug



가.마취제와는 다름



나.진통제(마약) 과도 다름



다.고통완화 시켜줌



라.용도 ; 오직 intacting drug(정온제)로서만 사용



마.food producing animal에는 적용금지





Transquilizer와 barbiturates의 진정작용에 있어서의 차이점(즉 tranquilizer의 특징)



가. 비교적 안전하다(cf. barbiturate는 제왕절개시 태아의 호흡 억제로 독성 효과가



있고 coma상태 후 폐사



나. 원래기능을 살려준다 (coordinated motor response, remain intact)



다. 각성(환각 : arousal)이 쉽게 일어날 수 있다.



transquilizer는 수의에서는 마취전약으로 쓰이고



인의에서는 정신치료제로 쓰임 (mental disease)





neuroleptic drug(신경이완제)의 주된 종류이기도 하다. 주된 transquilizer



가. Phenothiazines (PTZ)



나. Butyrophenones



다. Rauwolfia alkaloids : (예) reserpine과 그유사한 compound



라. Xylazine





가. Phenothiazine (PTZ)



1) 작용(action)



가.구충제 (anthelminthic)



나.비뇨기 소독 (urinary antiseptic)



다.살충제 (insecticide)



라.사람의 전신질환 치료제 (therapy of mental disease)



마.수의분야에서 아주 많이 쓰임 (마취전약)







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2) Chemistry ; +- 2번 --> R2



치환기 +- 10번 --> R1



PTZ를 3 group으로 나눔



가.aliphatic side chain



나.piperidine moiety in side chain



다.piperazine side chain



3) PTZ의 pharmacological action



neuroleptic syndrone 신경이완효과 = 정신진정



4) PTZ의 effects(효과)



a. CNS 억압



b. 시상하부(hypothalamus)를 억압하여 체온조절 안됨 <기저핵에 있는 neurotransmitter인



dopamine을 blocking시켜줌으로써 PTZ가 효과를 나타낸다>



c. 기저핵을 억압 (Basal ganglia)



d. 뇌간(brain stem)을 고갈, 결핍(depletion) 시킴



e. CTZ(chemoreceptor trigger zone :구토중추)를 억압



=> antimetic activity blockage of dopamine receptor of the CTZ within



the medulla



apomorphine activity는 PTZ에 의해 억압됨



f. 골격근 긴장(tone)을 억압



g. 자율신경계를 억압(catecholamine의 central/peripheral effect를 억압) : catecholamine 의



effect 억제



adrenergic receptor를 억압 -> vasodilation --> hypotension



고양이라도 depression 효과 有



h. 내분비선의 작용



5) PTZ의 생화학적 기전



a. dopamine 역할(대뇌의 신경전달)을 증가시킴(dopamine 생산증가)



b. 부신 수질의 epinephrine의 유리를 증가시킴 -> hyperglycocemia (혈中



glycogen 과다)



6) PTZ 투여경로 ; IM (근육주사)



7) 분포/대사 ; 반감기 (half-life ; 6시간)







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2. Butyrophenone



1) Generic Name ; Haloperidol, Dehydrobenzperidol(Droperidol)



2) 약리학적 작용은 PTZ와 유사



PTZ와의 차이점 ; 양에 있어서 강도와 약효의 지속시간



3) Dehydrobenzperidol(Droperidol ; 마취과에서 강력한 진통이 완제로 사용됨



(=neuroleptanalgesia)



3. Xylazine (Rompunⓡ)



원래는 마취제는 아니나 오늘날 마취제로 사용됨



1) Pharmacological effects (consideration)



① morphine과 작용이 유사



② 구토 (다량사용시, 개/고양이)



③ 근육이완



④ +-심수축 Cardia constratility --> +-서맥(bradycardia)



+-심박출 Cardial output +-동맥 저혈압(arterial hypotension)



2) Dosage (사용용량)



투여후 IM.SC는 10 - 15분내에 효과, IV는 3 - 5분



수의에서의 임상적 사용



① 1.1mg/kg. IM, 2.2mg/kg SC 사용



② IV해서 xylazine을 투여하면 마취를 빨리유도하고 사용양도 줄일 수있다.



(+ barbiturate & 흡입마취제)



③ xylazine에 가장 감수성이 강한 동물 ; 소 (cattle)로 말, 개, 고양이의 1/10 만써도



깊은 진정, 마취효과)



소 : 0.03 - 0.1 mg/kg/IV --> 1ml/45kg IM IM ; 0.1 - 0.2/kg



송아지 : 0.22mg/100kg



개 : 1.1mg/kg(dog)



. FDA 에서 승인 못받음



. 0.09 - 0.35mg/kg, IM light to deep sedation



. 0.05 - 0.1mg/kg IV ; 1-2시간동안 마취됨 (basal narcose)



. 0.05mg/kg IM 진정 & 가벼운 근육이완 (서있을때)



. Salivation (부작용)







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④ Xyazine + Icetamine HCl ; cesarean section (제왕절개)



⑤ 투여후 3-5분후 고양이 --> 구토 (emesis)



⑥ 말 ; 100mg/ml 희석해서 0.5ml/45kg IV







Minor transquilizer (항불안제 : Antianxiety Drug) --> Propanedol



Benzodizepine



골격근이완 --> 오직 oral로 투여해야 효과



1. Propanediol derivatives (meprobamate의 전구체)



1) 일반적 특징



① 습기에 약함 (hydroscopic)



② 약간 acid한 맛



③ 안전



2) 약리학적 작용;



① CNS 정원제 (진정제)



② 근육 이완제



③ 항불안제



2. Benzodiazepine derivatives prototype(사람의 불안치료에 많이 사용)



① Chlordiazepoxide ② Diazepam



1) 일반적인 특징



① 사람의 불안치료효과



② 수의에서도 많이 사용



2) 약리학적 작용



① 진정 ② 불안제거



③ 경련제거 ④ 골격근 이완



⑤ 경미한 최면(hypnotic) ⑥ polysynaptic reflexs를 차단



3) benzodiazepine의 용도



① Premedicant (준비특약 ; 마취전의 前 처치)



② 마취제 (anesthesia)



③ 보조약 (adjuvant) - 신경이완제에 있어서 (neuroleptanalgesia)



④ 항경련 효과 (anticonvalsant effect)



4) 부작용의 별로 없다.









가) Opium



- 아편(Papaver somniferum)함유 Alkaloid로 24종이 있으나 그 중 ; morphine,



codeine및 Thebaine이 중요하다.