혈관확장제-협심증치료제

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nitric oxide의 합성과 대사

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nitric oxide의 합성과 대사


nitroglycerin, amyl nitrate 등의 임상 약물에서 유리된 nitric oxide(NO)의

 

사용은 Sir. Thomas Lauder Brunton에 의해 협심증 환자에게 1867년에 처음으로

 

사용되었다. 이들은 guanylyl cyclase를 활성화하여 세포내 cGMP의 농도를 높여

 

myosin의 light chain의 탈인산화 작용으로 혈관을 이완시킨다. 처음에는

 

prostaglandin과 구별되는 성격-COX 억제제에 의해 저해되지 않음-을 가진 평활근을

 

이완시키는 물질이라는 의미에서 endothelium-derived relaxing factor(EDRF)라

 

불리웠다가 나중에 nitric oxide임이 밝혀졌다. NO는 많은 세포에서 생성되고

 

거의 모든 조직에서 발견된다.



NO는 혈관 이완의 활성화 인자로 free radical diatomic gas는 일차적으로 내인성

 

혈관 확장제로 혈관 내피세포에서 유리되어 NO·로 된다. 이 물질의 원료는

 

L-arginine의 guanidine group이다.



L-arginine + NADPH → L-citrulline + NO· + NADP+



이 때 N-monomethyl-L-arginine은 경쟁적 저해제로 작용할 수 있다. 위 반응을

 

촉진하는 NO synthase(NOS)는 모든 동물의 조직 및 세포에서 관찰되며 3가지

 

종류가 규명되었다. 이는 neuronal NOS(NOS-1), macrophage 혹은 induced NOS(NOS-2),

 

endothelial NOS(NOS-3)이다. NOS-1은 신경세포 및 상피세포에 존재하고 항시

 

발현되어 있고 12번 염색체 상에 있으며 150-160 kDA이다. NOS-2는 대식세포 및

 

평활근세포에 존재하고 전사에 의해 유도되어지며 17번 염색체 상에 있고 125-135 kDa이다.

 

NOS-3은 내피세포에 많고 항시 발현되어 있으며 7번염색체에 존재하며 133 kDa이다.

 

이들은 NADPH, FAD, tetrahydrobiopterin(BH4)를 보효소로 사용한다. 모든 조직에서는

 

하나 이상의 NOS를 가지며 각종 생리적 상태에서 NO·를 합성한다.



L-citrulline과 NO와 작용할 때의 산소는 공기중에서 유래한다. 이는 BH4 매개에

 

의한 oxygenation으로 추정된다. NOS는 heme(iron protoporphyrin Ⅸ) 을

 

prosthetic group으로 가지고 있다. NOS-1과 3의 경우에는 Ca2+/Calmodulin의

 

조절하에 작용함이 밝혀졌다.


NOS-1의 N 말단은 규명되었는데 전자전달, 기질결합, 산소활성화, 칼슘과의

 

결합 등을 매개하는 4개의 아미노산(gly-leu-glu-phe, GLGF)으로 구성되어 있다.

 

전자 공여자로는 NADPH가 사용되며 FAD에 2개의 전자를 공급하여 환원시켜 FMN을

 

만든다. FMN은 heme의 iron-prosthetic group을 환원하여 Fe2+로하여 산소가

 

결합할 수 있도록 한다. 전체 반응은 CO에 의해 억제되고 효소 활성은 calmodulin에

 

의존적이다.



NO의 공급원들은 nitroprusside, furoxan, nitroglycerin 등이 있다.

 

nitroprusside는 수용액에서 자발적으로 NO를 공급하며 다른 질산염들은

 

cystein과 같은 thiol group을 함유한 화합물이 있으면 NO를 생성한다.



NO가 guanylyl cyclase를 활성화시켜 세포내 cGMP의 농도를 높이는 과정은

 

methylene blue에 의해 억제될 수 있다.



NO의 불활성화는 superoxide에 의한다. 따라서 SOD(superoxide dismutase)

 

등은 NO의 효력 및 작용시간을 증가시킬 수 있다. NO에 superoxide가 결합하여

 

생성되는 peroxynitrate는 조직파괴력이 크고 황화수소기와 친화성이 크므로

 

이를 함유한 효소를 불활성화한다. 이 과정은 세포내 glutathione(GSH)이

 

조절한다. GSH는 한편으로는 NO와 반응하여 S-nitrosoglutathione을 만든다.