근이완제

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Neuromuscular blocking agents

작성자 닥터코리아 조회수 2668
Neuromuscular blocking agents



운동신경은 자율신경은 아니지만 절후 부교감신경과 같이 신경충동을 신경-근 접합열



(junctional cleft)을 넘어서 골격근에 전달하여 그 기능을 지배한다.



그런데 이 작용은 신경-근 접합에서의 신경충동전달을 차단하는 약물에 의해 차단된다.



A> 목 적



1> Skeletal m.을 paralysis시켜 muscular relaxation시키는데 있다.



2> Anesthetics의 용량을 줄이는데 있다. ==> Nicotinic receptor를 차단한다.



3> Myasthenia gravis 진단에 사용한다.



B> 종 류



1> 신경-근 접합의 콜린성 수용체에서 ACh과 경쟁적으로 결합하는 약물



Competitive agents(Nondepolarizing blockers): d-tubocurarine(Curare),dimethyl or



trimethyl tubocurine, Gallamine, Pancuronium



2> 신경-근 접합의 콜린성 수용체와 결합하여 지속적 탈분극을 일으키는 약물



Depolarizing blockers : Decamethonium, Succinylcholine



C> Pharmacologic Consideration



Neuromuscular junction은 selective pharmacologic agent에 의해 그 변화가 민감하다.



1> Hemicholinium, triethylcholine은 choline uptake를 조절, Ach의 합성을 차단하며 ACh의 부족



후에는 paralysis를 일으킨다.



2> Nerve conduction - Axonal Action Potential 형성 방해



1. Local anesthetics ; Na+, K+ channel을 inactivation.



2. Tetrodotoxin, Saxitoxin :



a. Na+의 permeability를 감소시켜 axonal action potential형성이 안되어 마비가 생긴다.



b. cocaine, Procaine의 작용의 100,000배 강하다.



3> Botulinum toxin - cholinergic nerve에서의 Ach 유리를 감소 시킨다.



4> 과다한 Mg++과 Ca++의 부족은 Nerve terminal에서의 Ach 유리를 차단한다.



5> Aminoglycosides antibiotics는 motor nerve로 부터의 Ach 유리를 억제 - 즉 axonal terminal



에서 Ca++의 availability를 떨어트림으로 작용한다.



그리고 postsynaptic memb.의 ACh에 대한 sensitivity를 떨어뜨린다.



D> postjunctional Mechanisms of Neuromuscular blokade



1> Competitive Agents



1. d-tubocurarine(Prototype), Metocurine, Gallamine, Pancuronium, Fazadinium, Alcuronium,



Atracurium, Vecuronium, etc.











2. Postsynaptic receptor에서 ACh과 compete. ACh의 receptor와 binding으로 Ach의 transmitter



기능을 억제한다.



Receptor가 차단되어 end-plate potential이 뚝 떨어진다. 이때에 ACh이 없으면



muscle은 relax하고 paralyzed된다. 그러나 이때 ACh을 증가시키면 block이 소멸 된다.



이 방법 대신 ChEase inhibitor사용도 좋다.



2> Depolarizing agents



1. Succinylcholine chloride, Decamethonium bromide



2. 처음엔 action potential발생 즉, depolarization이 되고 ACh에 의한 것과 비슷하나.



Ach다시 regeneration되고 postjunctional memb.은 repolarization을 일으킨다.



3. Succinylcholine은 repolarization을 방해해서 지속적으로 depolarzed state를 유지 ACh의 효과를



없앤다. 처음의 효과로 muscle의 twitching등이 발생한다.



3. Mechanism



synaptic memb.의 Na+과 K+의 permeability가 증가 ==>계속된다.



Ach의에 무반응(Ach의 과잉 방출도 비슷한 현상이 생긴다.)



4. ChEase inhibitor에 의해 전혀 Antagonism이 발생하지 않는다.



경우에 따라서는 Toxicity가 생겨서 위험할 경우도 있다.



E> Pharmacologic effects of Neuromuscular blockers



1> Skeletal m.



1. Competitive blockers : 골격근의 nicotinic cholinergic receptor와 반응하여 Neuromuscular



block으로 skeletal muscle을 마비시킨다.



a. Metocurine은 d-tubocurarine보다 3-10배 더욱 강하다.



b. Pancuronium은 5-7배 강하다.



c. Gallamine은 조금 적다.



2. Depolarizing Neuromuscular blockers



a. Succinylcholine, Decamethonium은 motor end -plate의 탈분극에 의해 neuromuscular



paralysis를 유발하기 전에 약간의 muscle fasciculation이 일어난다.



b. Muscle의 paralysis는 dose에 따라 magnitude나 duration에 차이가 생긴다.



c. Succinylcholine은 rapid하게 PseudocholineEase에 의해 biotransformation된다.



그래서 ChEase inhibitor인 Neostigmine을 투여하면 이러한 depolarizing blocker의 작용시간이



늘어난다 - 즉 Antidote로는 사용을 금한다.













d. Decamethonium은 작용은 비슷하지만 duration이 길다. 그리고 ChEase에 의해



biotransformation을 일으키지 않는다.



e. 양, 소, 개 : SCh에 susceptible(PseudocholinEase가 적다)



말, 돼지 : SCh에 덜 Susceptible(PseudocholinEase가 많이 있음)



따라서 양, 소,개에게는 PseudoChEase adm.으로 antagonizing effect를 볼 수 있다.



2> autonomic effects



a. autonomic ganglia는 nicotinic receptor가 분포. 따라서 neuromuscular blocker의 영향을



받는다.-- tubocurarine



b. Muscarinic reeptor분포로 인해 완전히 차단 되지는 않는다.



c. Pancuronium은 AnticholinEase activity가 있다.



d. SCh의 large dose는 salivation ==> atropine으로 Antagonize.



3> Histamine Release



1. Tubocurarine은 Histamine을 realease하여 Respiratory tract secretion이 증가되고, bronchospasm



이 발생된다 ==> Anti-Histamine제제로 antagonize



2. Atropine이나 neostigmine에 의해서는 효과가 없어지지 않는다.



3. Metocurine, SCh, Decamethonium, Gallamine은 Histamine release가 적다.



4> CNS



Brain에 직접 administration할 때만 작용한다.



5> CVS



1. d-tubocurarine은 개에 있어 특히 빠르게 hypotension을 유발한다.



Gallamine adm. ==> H. R.,Cardiac output은 약간 증가(vagolytic)



2. SCh는 myocardial irritant에 대해 susceptibility증가 시킨다. 따라서 digitalis계 drug는



contraindicated! 왜냐하면, severe hypertension, bradycardia후 tachycardia conduction



disturbances, Extrasystoles, Myocardial damage가 일어나기때문이다. 이때 autonomic



blockers(Hexamethonium으로 ganglionic block, propranolol로 Ղ-adrenel block)로 CVS의



side-effects를 감소 시킨다.



6> Ocular effects



Depolarizer(탈분극성 신경근 차단제)는 contraction(ocular m.)을 일으킴. 따라서 glaucoma때는



사용하지 말아야 한다.



7> Serum Potassium



depolarizers는 골격근에서 K+을 빠져나오게 한다. 따라서 Hyperkalemia가 생긴다.











8> Pharmacokinetics



1. Neuromuscular blockers는 거의가 quaternary Nitrgen group으로 되어 있고 생체에서



항상 ionized state로 되어있다. 결국 lipophobic이라는 말이 된다.



2. Oral adm.으로는 흡수가 잘 안된다. 따라서 Curare로 잡은 고기를 먹어도 인체에는 무해



하다.- South american Indians는 원숭이 사냥에 사용



IV으로 상당한 immobilization을 일으킬수 있다.



3. d-tubocurarine등은 cumulative effect가 있어 Repeat dose때에는 용량을 줄여야 한다.



그리고 d-tubocurarine은 liver, kidney로 배설 된다.



4. Gallamine, Metocurine, Decamethonium, Paccuronium은 urine으로 unchanged form으로 배설



====> 신장의 이상시 조심해서 투여할 것



5. Atracurium : 최근의 새로운 약물로 plasma esterases에 의해서 빨리 inactivation되며



생리적인 pH, body temperature에서 spontaneous chemical degradation이 일어난다.--



그러므로 Noncumulative 이고, repeat dose시 같은 양을 투여해도 duration에 변화가 없다.



6. Vecuronium : Atracurium과 유사한 새로운 약물로 Pancuronium의 1/3-1/2의 duration,



liver에서 biotransformation을 bile로 배출이 된다. cumulative effect가 있어 liver가 별로



좋지 않으면 사용시 주의해야 한다.



7. Succinylcholine : Pseudocholinesterase에 의해 빨리 가수분해되어 SCh는 Succinylmonocholine



으로 분해되고 계속해서 생체내의 자연 물질인 succinic acid와 Choline으로 분해된다.



F> Interaction



1. Compeitive blockers 는 서로 summation하는 효과



2. Depolarizer도 synergism을 일으킨다.



3. Cholinesterase inhibitor는 competitive agent의 반응을 감소시키고 반면에 depolarizing agent의



작용강도와 지속시간을 증가시킨다.



Organophosphate pesticides 와 anthelmintics, carbamates및 기타 cholinesterase inhibitor는



interaction이 있다



* 유기인제 중독시 succinylcholine의 투여는 치명적이다



4. tubocurarine은 SCh, decamethonium의 muscle twitch를 감소시킨다.



그런 Neuromuscular blockers를 다른 type의 blocker의 antidote로 사용은 하지 말것.



5. Phenothiazine tranqulizers는 anticholinesterase activity가 있다.



6. Ether anesthesia때 : Postsynaptic memb.을 stabilize. ACh의 방출을 억제 --->



Curare는 1/3-1/2정도 감소시킬 것











7. Halothane로 비슷하게 curare와 synergism을 일으킨다.



Methoxyflurane, pentobarbital : myoneural juntion에 depressant.



8. Aminoglycoside antibiotics : ACh의 방출을 줄감소시킨다 그리고 end-plate의 ACh의



감수성을 저하시킴. 이것은 Ca++은 감소되고 Mg++은 증가되는 효과와 유사 --->



이때 Neostigmine과 같은 Cholinesterase inhibitor는 Antibiotics의 post-synaptic depressant



effect를 antagonize한다.



이때 Ca++이 Antagonists로 Neostigmine 보다 더욱 효과적이다.



G> Clinical Use



1> Muscle paralysis순서 :



먼저 Head & Neck부터 --> Tail --> Limb muscle --> Laryngeal muscle --> Abdominal



muscle --> Intercostal m. --> Diaphragm



* recovery의 순서는 역순이다.



2> Muscle relaxants로의 사용용도



1. Tracheal intubation을 쉽게할 수 있게 한다.



2. Artificial respiration하게 respiratory m.을 paralyze.



3. 수술시 도달하기 힘든 부위에 위치한 곳에 접근을 위해 사용한다.



4. Orthopedic surgery할 때 힘을 좀 덜 들이고 싶을 때 사용한다.



5. General anesthetics의 투여용량을 줄이려고. ==> sedation 부터 하고 전신마취를 하는 것이



생명에 좋다.



4> Tubocurarine은 ruminants에 susceptible하다.



0.4 - 0.5mg/kg d-tubocurarine in dogs



5> Gallamine은 nondepolarizing blocker로 개에 유용하다(부작용 적다).



6> Succinylcholine은 spontaneous hydrolysis때문에 냉장고에 보관 해야한다.



예) 0.3 mg/kg IV in dogs - good muscle relaxation, 1 mg/kg in cats



말에게 SCh을 투여하고 Gelding(Casting)하면 통증이 심함.-- 왜냐하면 마취제가 아니기



때문이다.



7> Antibicotics + Neuromuscular blocker adm. === very cautious!



H> Clinical Reversal of Neuromuscular paralysis



1> Persistent neuromuscular paralysis를 다시 recovery시키고자 할 때는?



artificial respiration, causative agent를 제거한다.



2> competitive blocker일 때는 neostigmine, edrophonium같은 ChEase inhibitor 를 투여한다.











1. 주의: neostigmine은 muscarineic, nicotinic receptor 둘 다 작용을 시킨다.



따라서 muscarinic effect를 줄이기 위해 atropine을 사전에 투여한다.



paralysis가 antagonized된 후에 다시 일어나지 않게 계속 투여한다.



3> 4-aminopyridine" --> curare induced neuromuscular inhibitor의 antidote



1. ChEase inhibitor가 아니며 ACh를 방출 시킨다.



2. Duration이 길다. muscarinic effect는 적다.



3. Atropine과 함께 투여할 필요가 없다. 그런데, CNS를 excitation시킨다.



* 4-aminopyrindine(소량) + ChEase inhibitor === 꽤 logical 한 방법이다.



4> Neostigmine이나 ChEase inhibitor는 절대로 depolarizing agent의 antagonist가 될 수 없다.



Depolarizer의 antidote는 단지 artificial respiration, Pseudocholinesterase inj.