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G protein과 second messenger

작성자 닥터코리아 조회수 2319
G protein과 second messenger



세포외 신호전달기전중에는 G protein과 second messenger에 의한 작용이 있다. 먼저 수용체에 리간드가 결합하여 활성화되면 세포막 내의 G protein을 활성화시키고 이는 효소나 이온체널 등을 변화시켜 second messenger의 세포내 농도를 증가 혹은 감소시킨다. 이러한 second messenger에는 cAMP(cyclic adenosine-3',5'-monophosphate), Ca2+, phosphoinositide 등이 있다.



second messenger로 cAMP를 갖는 내인성 물질은 adenocorticnotropic hormone, catecholamine류(β-adrenoceptors), chorionic gonardotropin, follicle-stimulating hormone, glucagon, histamine, luteinizing hormone, melanocyte stimulating hormone, parathyroid hormone, prostacyclin, prostaglandin E2, serotonin(5-HT4 receptor), thyrotropin, vasopressin(V2 receptor) 등이 있다.



또한 Ca2+ 및 phosphoinositide를 second messenger로 하는 물질은 acetylcholine(muscarinic receptors), angiotensin, catechecholamine(α-adrenoceptor), platelet-derived growth factor, serotonin(5-HT1C and 5-HT2 receptor), thyrotropin-releasing hormone, vasopressin(V1 receptor)



G protein 족 또한 매우 다양하다. adenylyl cyclase의 자극제인 Gs 는 세포내 cAMP의 농도를 높여준다. Gs와 연관된 수용체에는 β-adrenoceptor, glucagon, histamine, serotonin 등의 수용체등이 해당된다. 또한 Gi 단백질은 반대로 adenylyl cyclase를 억제하여 세포내 cAMP의 농도를 낮춘다. 또한 Gi는 일부 세포에서는 K+ channel을 열기도 한다. G i족에 속하는 Gi1과 Gi2는 망막에서 광전환을 매개한다. 이러한 G i와 연관된 수용체에는 α2-adrenoceptor, muscarinic receptor, opoid, serotonin 등의 수용체가 있다.



G olf protein은 olfactort epithelium에 있는 odornats 수용체에 있고 adenylyl cyclase를 자극하여 cAMP의 농도를 높인다. Go protein은 뇌에서 neurotransmitter 수용체와 연관되어있다고 생각되나 확실히 밝혀진 바는 없다. Gq protein은 세포내 phospholipase C를 활성화시켜 세포내 IP3과 diacylglycerol의 농도를 높여서 ER에 있던 Ca2+를 유리시켜 세포내 Ca2+의 농도를 높인다. muscarinic cholinergic receptor와 bombesin 수용체, serotonin의 5-HT1C 수용체 등이 이 단백질과 연관되어 있다. Ct protein은 cGMP phosphodiesterase를 활성화시켜서 cGMP의 농도를 높여주며 photons의 수용체에 존재한다.



G protein들은 구조적으로 유사성을 띄는데 대표적인 구조가 serpentine 수용체이다. 수용체의 N 말단은 세포 외에 있고 C 말단은 세포 내에 있는 형태로 막에 존재하고 있다. 이 수용체의 이름은 세포막을 일곱 번 관통하는 polypeptide로 연결되어 있기 때문에 붙여졌다. adrenoceptor, serotonin 수용체, muscarinic cholinergic receptor, odorants 수용체 등이 이에 해당한다. 이러한 효능제가 세포 외 막관통부에 결합하면 수용체는 구조적 변화를 일으켜 수용체 세포질 말단의 serine 및 threonine 기의 인산화 및 G protein과의 연관작용을 일으킨다.



second messenger의 대표적인 물질들로는 cAMP, Ca2+, phosphoinositide, cGMP 등이 있다.



cAMP는 Gs protein과 연관되어 았고, Gs protein은 adenylyl cyclase를 활성화시켜 ATP를 cAMP로 전환시킨다. cAMP는 cAMP-dependent kinase에 결합하여 촉매서브유닛인 활성 C-chain이 ATP의 인산기를 기질단백에 옮겨주는 일을 할 수 있게 해준다. 이 cAMP-dependent kinase는 각 조직의 세포에 따라 기질 단백에 대해 특이성을 가져 다양한 역할을 하게 해 준다.



다양한 역할이란 이를테면 에너지의 동원, 신장의 수분 보존, Ca2+의 조절, 심장수축력의 조절, 호르몬의 생성, 평활근 이완 등이다. 즉, 간에서는 phosphorylase kinase와 glycogen synthase 가 있고, 지방조직에는 lipase가, 또한 평활근에는 myosin light chain kinase 라는 조직마다 특이한 kinase 가 있어 조직마다 cAMP의 증가로 인한 기능이 달라질 수 있다.



이러한 cAMP 중계성 반응의 종식은 cyclic nucleotide phosphodiesterase에 의해 cAMP가 5'-AMP로 바뀌면서 이루어진다.



다른 second messenger로는 Ca2+ 및 phosphoinositide의 가수분해가 있다. Gq protein과 연관되어 있는 phospholipase C에 의하여 phosphatidyl-4,5-biphosphate(PIP2)는 second messenger인 diacylglycerol(DAG)과 inositol-1,4,5-triphosphate(IP3)으로 분해한다. DAG는 protein kinase C를 활성화하고 IP3는 세포질로 확산되어서 저장소포에서 Ca2+를 유리시킨다. 따라서 세포내 Ca2+의 농도는 상승하고 이는 calmodulin에 결합하여 다른 효소의 활성을 조절한다,



IP3나 DAG 이외에도 비슷한 역할을 하는 물질이 있을 수 있다. 세포내 Ca2+의 농도는 Ca2+ 운반체로 상승시킬 수 있다. 또한 protein kinase C는 phorbol este를 사용하여 자극할 수 있다. cAMP의 경우와 마찬가지로 각 조직세포들간의 kinase 특이성 및 기질 특이성이 있다.



Ca2+ 및 phosphoinositide에 의한 신호전달도 종식 기전이 있다. IP3은 탈인산화에 의해, DAG는 인산화에 의해 불활성화되어진다. DAG는 탈아실화되어 arachidonic acid를 만들거나 인산화되어 phosphatidic acid가 되어 인지질로 되돌아간다. Ca2+는 능동적으로 제거된다.



cGMP는 Gt1 및 Gt2 protein과 연관된 guanyly cyclase의 자극에 의해 생성된다. 이는 cGMP-dependent kinase를 활성화시켜 myosin 경쇄가 탈인산화되어 혈관평활근을 이완시킨다. cGMP의 증가는 ANF(atrial natriuretic factor)와 같이 리간드-조절성 막관통 수용체에 의한 경우도 있고, 리간드 자체가 세포막을 투과해서 증가시키는 경우(예-gas 즉 NO 등)에 의한다.



second messenger에 의한 신호기전에는 공통적으로 가역적 인산화를 포함한다. 이러한 인산화는 serine이나 threonine 잔기에 일어나서 처음의 신호를 증폭시키는 역할을 하고, 이러한 인산화에 관여하는 kinase의 특이성과 그 기질의 특이성은 각 조직 세포마다 그 기능의 다양성을 부여한다.