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항 응고제의 기본 약리학-헤파린

작성자 닥터코리아 조회수 2952
<헤파린>

-화학 및 작용기전-

헤파린은 황산화 뮤코다당질의 이질적인 혼합물이며 내피세포의 표면에 결합한다. 생물학적 활성도는 혈장단백분해효소 억제제인 안티트롬빈(antithrombinⅢ:ATⅢ)에 의존한다. 안티트롬빈은 응고인자 단백분해효소와 등몰(equimolar)의 안정화 복합체를 형성함으로써 이를 억제한다. 헤파린이 없으면 이러한 반응은 느리며, 헤파린 존재하에서는 1,000배로 가속화된다. 시판되는 헤파린의 1/3의 분자에서만 가속화효과가 있으며 나머지는 안티트롬빈Ⅲ와 고도의 친화성 결합에 필요한 특유의 다당질을 갖고 있지 않기 때문에 가속효과가 없다. 활성화된 헤파린 분자는 억제제인 안티트롬빈에 견고히 결합하여 입체형태적 변화를 유발시킨다. 안티트롬빈의 입체형태적 변화는, 단백분해효소-활성화 응고인자들과의 더욱 빠른 상호작용을 위한, 활성화 부위를 노출시킨다. 헤파린은 안티트롬빈-단백분해효소 반응을 촉매하며 이 과정에서 그 자체는 소모되지 않는다. 일단 안티트롬빈-단백분해효소 복합체가 형성되면,헤파린은 완전한 형태로 유리되어 더욱 많은 안티트롬빈과의 새로운 결합을 하게된다.

시판되는 헤파린의 안티트롬빈 결합부위는 D-글루코사민-L-이두로닌산과 D-글루코사민-D-글루쿠로닌산으로 구성된 반복적 황산화 다당질단위로 이루어져있다. 안티트롬빈Ⅲ와 고도의 친화성이 있는 헤파린의 고분자량(HMW) 분획은 5,000-30,000 범위의 분자량을 가지고 있다. 헤파린의 저분자량(LMW) 분획은 활성화된 제Ⅹ인자를 억제하며, 일반적으로 안티트롬빈과 응고에 대한 영향은 고분자량(HMW) 종류에 비하여 적다. 저분자량 분획의 일종인 에녹사파린은(enoxaparin)은, 고관절 대치수술을 시행받은 환자에서 심부정맥혈전증의 일차적인 예방에 FDA의 공인을ㄱ 받았으며, 분자량은 2,000-6,000의 범위이다. 달테파린(dalteparin)과 다나프로이드(danaproid)는 분자량 2,000-9,000의 새로운 제제로 동일한 적응증에 대하여 공인을 받았다. 몇 가지의 저분자량 헤파린은 일반 헤파린과 비교할 때, 효과는 동일하면서 피하주사 부위에서 생체이용률이 높고, 필요로 하는 투여 회수가 적다는(하루에1-2회로 충분) 등의 장점이 있다고 한다. 이들 LMW 헤파린 중의 몇 가지는 혈전색전 질환의 치료에 대한 임상 시도 중에 있다.

시판되는 헤파린은 상이한 분자량의 집합체로 구성되어 있으므로, 투여된 헤파린제제의 농도와 이의 혈액응고에 대한 효과 간의 상관관계는 낮다. 따라서 일반(HMW) 헤파린은 생물학적 검정에 의한 활성화 단위(unit)로 표준화 되어있다. 헤파린 소디움 USP는 mg 당 최소한 120 USP 단위를 함유하고 있다. 헤파린은 일반적으로 소디움 염의 형태로 사용되나, 칼슘헤파린도 동등한 효과를 가지고 있다. 리튬 헤파린은 혈액체취시의 항응고제로 사용된다. 시판되는 헤파린은 돼지의 장점막과 소의 폐에서 추출된다. 에녹사파린도 일반 헤파린과 같은 원료에서 추출되나 용량은 mg 단위로 환산된다. 반면에 달테파린과 다나프로이드는 ⅹa 인자 단위로 환산된다.



-독성-

헤파린의 가장 중요한 부작용은 출혈이다. 이 위험성은 면밀한 환자 선택과 주의 깊은 용량조절, 부분트롬보플라스틴 시간의 밀착감시 등에 의해 감소될 수있다. 노령층 여자와 신부전 환자의 경우 출혈의 가능성이 높다. 헤파린은 동물로부터의 추출물이므로 과민반응이 있는 환자의 경우 주의를 요한다. 모발손실의 증가와 일시적인 가역성 탈모증이 나타날 수도 있다.헤파린의 장기 투여는 골다공증과 자발적 골절을 유발시킬 수 있다. 헤파린은 조직으로 지질단백 분해 효소(lipoprotein lipase)의 유리를 증가시켜 식사 후의 지혈증의 청정을 촉진한다.

헤파린은 25%의 환자에서 일시적인 혈소판 감소증을,5%의 경우 중증의 혈소판 감소증을 유발시킨다. 경도의 혈소판감소는 헤파린이 항혈소판 항체를 생성하기 때문이다. 역설적으로 헤파린에의한 혈소판 응집때문에 기이 혈전색전증(paradoxical thromboembolism)이 발생할 수도 있다. 다음과 같은 점이 헤파린을 투여받는 모든 환자에게 고려되어야한다: 혈소판 수치를 자주 검사하여야한다: 출혈을 유발시킬 수 있을 정도의 심한 혈소판 감소증은 헤파린에 의한 것으로 간주해야한다: 모든 새로운 혈전은 헤파린에 의한 것일 수 있다: 헤파린에 의해 유발된 것으로 생각되는 혈전색전증의 경우 헤파린 투여를 중지하고 필요하면 대신 경구 항응고제를 투여해야 한다.



-금기-

헤파린은 이에 과민반응을 보이는 환자, 활동성 출혈, 혈우병, 혈소판 감소증, 자반증, 중증 고혈압, 두개강내 출혈, 세균성 심내막염, 활동성 결핵, 위장관의 궤양성 병변, 절박유산, 내장의 암종, 그리고 진행된 간 또는 신장질환 환자의 경우 투여가 금기이다. 헤파린은 뇌, 척추, 안구의 수술 중 혹은 수술 후, 그리고 요추천자와 척추마취 등 국소마취적 차단술을 시행받는 환자에게도 투여하여서는 안 된다. 임산부의 경우 헤파린은 태반 통과가 거의 없는 것으로 알려져 있긴 하지만 확실한 적응이 되는 경우에만 투여하여야 한다.



-투여 및 용량-

헤파린의 투여 적응증은 임상약리학 부분에서 기술된 바와 같다. 정맥혈전증이 있는 환자에서 폐 색전증을 예방하기 위한 헤파린의 혈장농도는 대개 0.2 단위/mL이다. 이 정도의 헤파린 농도는 부분 트롬보플라스틴 시간(PTT)을 정상 대조치에 비해 2-2.5배 가량 증가시킨다. 이 정도의 항응고 효과는 헤파린을 지속적 정주하는 동안 계속 유지되어야 한다. 간헐적 투여요법이 사용될 때는, PTT를 대조치의 2-2.5배로 유지되도록 헤파린 투여 용량을 조절하기 위하여, 다음 용량의 투여 직전에 반드시 PTT를 측정해야 한다.

헤파린의 지속적 정맥 점적투여는 주입펌프를 이용한다. PTT를 2-2.5배로 유지하기 위해서는 최초로 5,000-10,000 단위를 한 번에 정맥투여한 후, 시간당 900 단위 혹은 10-15 단위/kg/h를 투여해야 한다. 급성 폐색전증 환자에서는 처음 며칠 동안은 종종이보다 더욱 많은 용량의 헤파린이 필료한데 이는 이시기에 헤파린의 제거율이 증가하기 때문이다. 간헐적 정맥 투여 방법으로 헤파린 75-100 단위/kg를 매 4시간마다 투여한다. 저용량 예방법으로써의 피하투여는 헤파린 5,000단위를 매 8-12시간마다 투여한다. 헤파린은 투여부위에 혈종의 발생위험이 있기 때문에 근주해서는 절대로 안 된다. 에녹사파린은 고관절 수술 후 30 mg의 용량을 하루에 2회 투여한다. 달테파린의 권장 투여용량은 2,500 단위를 하루 1회 피하주사 하는 것이다.



-헤파린 작용의 역전-

헤파린의 과다한 항응고작용의 역전은 약제투여를 중지하는 것이다. 만일 출혈이 발생하면 황산 프로타민과 같은 특이 해독제를 투여한다. 프로타민은 고도의 염기성 펩티드이며 이온쌍으로서 헤파린과 결합하여 항응고 작용이 없는 안정화된 복합체를 형성한다. 환자 체내에 남아있는 헤파린 100 단위마다 1mg의 황산 프로타민을 정주한다; 투여속도는 10분 동안 50mg이상 투여해서는 안 된다. 과도한 프로타민의 투여는 피하여야 하며, 프로타민 자체 또한 항응고 효과를 가지고 있다.