질병별 약물치료

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암 화학요법; 대사길항제

작성자 닥터코리아 조회수 2141


대사 길항제(Antimetabolites)


대사 길항제는 생화학적 경로에 가성 기질(false substrate)로 작용함으로써 세포 독성을 유도하여 중요한 세포 과정을 방해한다. 세포 주기 활동성이며 주로 S-상 특이성 약제이다. 많은 대사 길항제들은 DNA 또는 RNA에 결합하는 뉴클레오시드 유사체(nucleoside analogues)이며 그리하여 더 이상의 핵산 합성을 방해한다. 이 부류의 다른 약제들은 nucleotide 생합성에 관여하는 효소를 방해한다.



methotrexate

 

효소 dihydrofolate reductase를 억제한다. Dihydrofolate reductase 활성도는 환원형 tetrahydrofolates의 세포내 저류(pool)를 유지하는 데 필수적이고, purine nucleotides와 thymidylate 합성에 필요하다. 운반체 매개 세포 흡수 후에, methotrexate 는 polyglutamate 유도체로 전환된다.
이것의 세포 체류 증가와 다른 엽산-의존성 효소의 억제 효과 증가때문에 모약제(parent drug)보다 더 큰 항암 효과를 보유하는 것 같다.


환원형 엽산의 투여로 methotrexate의 세포 독성을 극복할 수 있다. 가장 혼히 사용되는 약제인 leucovorin 은 methotrexate 투여 후 충분한 용량을 준다면 심한 위장관 독성 또는 심한 골수저형성증을 예방할 수 있다.


이러한 소위 leucovorin 구제는 일반적으로 methotrexate 용량을 100 mg/㎡ 초과 투여한 후에 사용된다. 흉막유출 또는 복수 같은 제 3공간(third space) 체액으로부터 methotrexate의 축적과 곧 이은 지속적인 방출은 약물 제거를 현저하게 연장시키고 기대치 않은 독성을 가져온다.


매우 고용량의 methotrexate(>1000 mg/㎡) 사용은 leucovoin 구제의 용량과 예정표를 조정하기 위하여 혈청 methotrexate 치를 감시하는 것을 필요로 한다.

Methotrexate는 주로 신장배설에 의하여 제거된다. 그러므로, 신장 기능장애를 가진 환자는 용량 조정을 필요로 한다. 고용량 요법은 급성 신장 손상과 관련되어 있으며 이것은 충분한 수분 공급과 소변의 알칼리화로 예방될 수 있다. 정상 신 기능이 없다면, 신체로부터 methotrexate를 제거해 내는 만족할 만한 방법(혈액 투석을 포함하여)이 없다.


Methotrexate의 급성 또는 만성 투여는 간 독성과 관련되어 있다. 만성 투여 후 문맥섬유증뿐만 아니라 일시적인 transaminase치 증가 및 간경변증도 관찰된다. Methotrexate는 또한 특이체질성 가역적인 폐렴과도 관련이 있다.

Methotrexate는 다양한 종류의 악성종양에서 효능이 있다. 유방암, 두경부암, 골 육종, 급성 림프구성 백혈병, 비호즈킨림프종 및 임신성 영양막암의 치료에 사용된다. Methotrexate는 또한 백혈병성 또는 암종성 뇌막염에 척수강내 치료로 흔히 사용된다. 척수강내 사용은 화학성 지주막염과 관련이 있다.


Hydroxyurea

효소 ribonucleotide reductase를 억제하여 ribonucleotides가 deoxyribonucleotides로 전환을 방지한다. 그것의 사용은 골수 증식성 증후군에 거의 한정된다.


만성 골수성 백혈병과 본태성 혈소판 증가증에 널리 사용된다.
예측 가능한 백혈구 감소증을 일으키며 이것은 보통 치료 중단 수일내에 가역적으로 회복된다.


오심, 구토 및 설사를 포함하는 위장관 독성은 보통 경미하다.


장기간 hydroxyurea 치료를 한 환자는 보통 약제 중단을 권유할 정도로 심하지 않은 피부 변화를 일으킬 수 있다.



피리미딘 유사체 대사길항제(Pyrimidine-analogue antimeta-bolites)

불소화 pyrimidine 5-fluorouracil(5FU)은 합리적 약물 설계의 결과이다.
세포 독성을 나타내기 위하여 fluorouracil은 몇 개의 대사물들 중의 하나로 세포 내에서 활성화되어야 한다.


Fluorodeoxyuridine monophosphate(FdUMP)는 dTTP와 최종적으로 DNA의 합성에 필요한 효소인 thymidylate synthase의 강력한 억제제이며, fluorouridine triphosphate(FUTP)는 RNA와 결합하여 그 가공처리과정과 기능을 방해한다.


Fluorodeoxy-uridine triphosphate(FdUTP)은 DNA와 결합하고 결국 DNA 가닥 절단을 초래한다.
대사물 FdUMP와 thymidylate synthase의 상호작용은 환원형 엽산의 존재를 필요로 한다.


종양세포는 환원형 엽산이 부족할 수 있으므로 항종양 효능을 증가시키기 위해 leucovorine은 fluorouracil과 같이 투여되고 있다.


Fluorouracil은 광범위한 일차 통과 간 대사로 인해 간 전이 치료를 위해 간 동맥으로 직접 주입한다.
Fluorouracil보다 RNA 합성에는 덜 효과적이라고 보고된 thymidylate synthase 억제제인 fluorouracil 유사체 FUPR(floxuridine)도 간내 주입에 유효하다.


대부분의 대사길항제처럼 fluorouracil의 독성은 스케줄 의존성이다.


일시 주입(bolus infusion)은 골수 억제가 주된 반면에 지속적인 주입 치료는 위장관 독성이 보다 제한성일 것이다.


Fluorouracil은 드물게 흉통, 심전도 및 동종효소(isoenzyme)의 변화를 특징으로 하는 심근 허혈증후군과 관련이 있다.


두통, 소뇌성 운동실조 및 기면을 포함한 보통 가역적인 신경학적 증상이 보고되기도 한다.
피부염, 과색소침착 그리고 피부 위축을 포함하는 피부과적 질환은 보기 드문 것은 아니다.

Fluorouracil은 결장직장 위장, 식도 및 췌장암을 포함한 위장관 악성종양에 주로 사용되고 유방암의 치료에 있어서 병용 요법으로 널리 사용된다.


Cytarabine

cytidine의 2'epimer이다.
Cytarabine은 deoxycytidine 운반계통을 이용하는 운반체 매개 과정에 의해 세포 내에 축적된다.
일련의 세 가지 효소 반응에 의해 인산화되어 활성 대사물인 ara-CTP가 된다.
Ara-CTP는 DNA와 결합하고 사슬 종료신호로 작용하여 DNA 복제를 억제한다.
Cytarabine은 세포 내에서 cytidine deaminase에 의해 비활성 화합물(aria-U)로 분해될 수 있다.
적당한 세포 내 흡수의 순수한 효과, 그리고 인산화와 탈 아미노화 효소 활성도사이의 평형이 궁극적으로 cytarabine의 세포 독성을 결정한다.

임상적으로 cytarabine의 사용은 급성 골수성 백혈병 치료에 주로 한정된다.
그것은 급성 림프구성 백혈병과 비호즈킨 림프종에도 효능이 있다.

Cytarabine은 주로 5일에서 7일간 지속적으로 주입한다.


고용량의 cytarabine은 때때로 강화 요법이나 약제 불응성 백혈병에 사용된다.
저용량으로 주어질 때 cytarabine은 골수 세포 분화를 촉진하기도 한다.


척수강내 cytarabine 투여는 백혈병성 또는 암종성 뇌막염의 치료에 사용되지만 화학적 지주막염을 일으킬 수도 있다.


지속적으로 주입할 때 cytarabine은 14일에서 21일 혹은 그 이상 지속하는 심한 골수 억제를 일으킨다.
구강점막염을 포함한 위장관 독성이 자주 관찰된다.

고용량 용법은 간의 transaminase 치 증가를 보이는 담즙울체성 황달 증후군과 연관이 있다.
대뇌와 소뇌 독성은 운동실조, 기면 및 때때로 혼수가 고용량 요법환자에서 나타날 수 있다.
비정상적 신 기능 alkaline phosphase상승(적어도 2배) 또는 40세 이상의 나이를 가진 환자는 cytarabine에 의한 신경 독성의 위험이 증가한다.


결막염은 고용량 용법에서 흔하며 안과용 당류코르티코이드로 예방할 수 있다.