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암 화학요법: 알킬화제

작성자 닥터코리아 조회수 2018

알킬화제(Alkylating agents)

알킬화제는 가장 널리 사용되는 항종양제이다.

 

이 약제들은 핵산과 공유결합을 형성함으로서 DNA 합성 억제를 유도한다. 대다수 알킬화제는 이중작용기성(bifunctional)이 있고 DNA와 교차결합 효과가 있어 DNA 가닥 절단과 세포사망을 초래한다.

이 약제는 adenine 또는 cytidine에서 다른 질소 또는 산소 위치 이외에 guanine의 N-7에 우선적으로 알킬기를 덧붙인다. DNA의 알킬화는 세포주기의 어떠한 상에도 일어날 수가 있지만 세포 독성은 세포 주기를 통해 진행 중인 세포에서 가장 크다.

이 약제는 주기활동성이고 비-상특이성(non-phase specific)이라고 간주하는 것이 가장 적절하다.

DNA의 공유적인 알킬화는 돌연변이 유발성이고 발암성이여서 결과적으로 이차성 백혈병 발생의 소인뿐 아니라 정자와 난자 형성에 해로운 효과를 포함하여 장기간의 심각한 합병증을 일으킨다.

알킬화제 치료에 의한 무정자증은 림프종으로 치료를 받은 남자에서 발견되고 치료 완료 후 수년 동안 지속하기도 한다. 생식선 손상의 심한 정도는 용량 의존성으로 나타난다. 이 합병증은 가역적이다.

무월경과 난소 위축이 알킬화제 치료와 관련되어 여성에서 나타나는데 때로는 영구히 지속될 수도 있다.
정상 월경 주기의 가능한 회복은 환자 나이와 투여 받은 누적 용량과 반대관계가 있다.

 

알킬화제 화학요법의 또 다른 심각한 장기 합병증은 이차성 백혈병의 발생이다.

 

호즈킨 또는 비호즈킨 림프종에 대한 병용요법의 일부로 알킬화제를 투여받은 환자들에서 이차성 급성 골수성 백혈병의 발생율은 5%에서 10% 정도다. 이차성 백혈병은 또한 다발성 골수종과 난소암에 대한 알킬화제의 치료 후에도 발생한다. 모든 알킬화제가 똑같이 백혈병 유발성이지는 않다. 예를 들면 난소암 치료에 사용될때 cyclophosphamide보다 melphalan이 이차성 급성 백혈병의 발생빈도가 더 높은 것으로 보인다.


알킬화제의 가장 흔한 용량 제한적 독성은 골수 억제이다. 중증도와 지속기간은 각각의 약제에서 차이가 난다. 대부분의 알킬화제는 매우 구토유발적이고 광범위한 전 투약을 필요로 한다. 그러나 위장관 상피손상은 현저하지 않다.

 


Mechlorethamine(nitrogen mustard)

광범위하게 임상적으로 사용되는 첫 알킬화제이다.
현재는 호즈킨 림프종의 치료에 거의 전적으로 사용된다.
흉막공간을 폐쇄하기 위하여 악성 흉막유출 치료에 또한 사용되고 있다.

수용액에서는 매우 반응적이며 강한 발포제이다.
투여시 때로 경도의 콜린성 증상과 관련이 있다.


Cyclophosphamide

가장 널리 사용되는 광범위 항종양제 중의 하나이다.
유방, 폐, 난소 및 방광 암: 비호즈킨 림프종 급성과 만성 림프구성 백혈병; 연조직육종과 골육종: 월름 종양, 신경모세포종을 포함하는 소아종양의 치료에 사용된다.
고용량이 골수이식전에 골수 제거 요법에 사용된다.


Cyclophosphamide는 간의 미세소체에서 대사된 후 활성화되어 4-hydroxycyclophosphamide가 된다. 이것은 말초 조직에서 더욱 대사되어 phosphoramide mustard와 acrolein이 된다.

Cyclophosphamide 치료로 출혈성 방광염이 생길 수 있는데 이것은 소변에서 변화 없이 배설되는 대사물인 acrolein에 의한다고 믿는다.


표준용량의 치료시에는 적당한 수분 공급으로, 고용량 요법시에는 방광보호제인 mesna 투여로 이러한 합병증을 예방하는 데 도움을 줄 수 있다.


신장 배설시 mesna는 활성형으로 가수분해되어지고 독성 cyclophosphamide 대사물들과 복합체를 형성하여 불활성화시킨다.

 

Cyclophosphamide 치료로 인한 만성 방광 염증은 악성 방광 종양의 발생과 관련이 있다.
Cyclophosphamide 투여는 주로 원위세뇨관 효과에 의한 부적절 항이뇨 증후군과 관련이 있다.
또한 cyclophosphamide는 강력한 면역 억제제이다.
매우 고용량에서는 드물게 급성 심근 괴사와 관련이 있다.


Ifosfamide

cyclophosphamide와 밀접히 연관된 유사체로서 골수억제는 덜하고 요독성(urotoxic)은 보다 심하다.
이것은 뇨 보호제인 mesna와 함께 보통 투여된다.
Ifosfamide는 또한 활성화되기 위해 간 대사를 필요로 한다.
정신상태 이상으로 나타나는 가역적인 신경독성을 ifosfamide를 투여받은 환자에서 볼 수 있다.
현재 ifosfamide는 고환 암의 구제요법에 사용된다. 육종, 림프종 및 폐암을 포함하는 다른 종양에서의 사용은 조사중에 있다.


Melphalan

amino acid phenylalanine 유도체이다.
이것은 광범위한 항암작용을 가지고 있고 특히 다발성 골수종과 난소 암의 치료에 주로 사용된다.
Melphalan은 간 활성화를 필요로 하지 않고 출혈성 방광염을 야기하지 않는다.
Melphalan은 가장 백혈병 유발성인 알킬화제의 하나이다. 이것은 폐섬유화의 발생과는 거의 관련이 없다.


Chlorambucil

구조적으로 mechlorethamine과 관련이 있다.
이것은 경구용으로 사용되고 주로 만성 림프구성 백혈병과 비활동성(indolent)의 비호즈킨 림프종 치료에 사용된다.


Busulfan

골수 조혈 간세포에 독성이 있다.
그렇기 때문에 이것은 만성 골수성 백혈병을 포함한 골수 증식성 질환의 치료와 골수 이식전 고용량을 골수제거 준비요법에 주로 사용한다.
표준 용량 투여후 일지라도 지속성 골수 저형성이 나타날 수 있다.
Busulfan 치료는 또한 간질성 폐렴과 진행성 폐섬유화와 드물게 관련되어 있다.
마른기침과 호흡곤란의 최초 임상 증상은 치료를 중지하여도 호흡 부전과 죽음으로 진행하기도 한다.
Busulfan 치료는 또한 피부 과색소침착과 관련이 있다.


Thiotepa

현재 한정된 임상적 역할을 가진 3가의 알킬화제이다.
이것은 유방과 난소암의 이차 치료에 사용된다.
Thiotepa는 일반적으로 구토 유발성은 적지만 대부분 알킬화제의 특유한 독성을 지니고있다.


nitrosourea :

Nitrosourea인 carmustine과 locustine은 중추신경계 내로 잘 통과할 수 있는 높은 지방용해도와 중추신경계 종양에 효능을 특징으로 하는 알킬화제의 일종이다.

Nitrosourea는 호즈킨과 비호즈킨 림프종에 구제요법으로 사용된다.
Nitrosourea는 4주에서 6주간 지속하는 지연성 골수억제를 유발시키고 골수에 누적효과를 나타낸다.
항암요법을 강력하게 받은 환자는 지연성 혈구 감소증을 보이며, 소수에서 골수 형성 부전증이 발생한다.
Nitrosourea는 이차성 백혈병의 발생과 또한 관련되어 있다.
중등도의 가역적인 간효소 증가가 흔히 관찰된다.
Busulfan에서 나타나는 것과 비슷한 폐섬유화 증후군이 보고되고 있다.
Nitrosourea의 지속적 치료는 심지어 치료 중지 후에도 진행성 신부전이 초래될 수 있다.


platinum 화합물 :

Platinum 화합물인 cisplatin과 carboplatin은 항암제로 사용하도록 인정된 유일한 중금속이다.
이들이 비록 진정한 알킬화제는 아니지만 궁극적으로 DNA와 공유 교차결합을 한다.
세포독성은 손상된 DNA의 세포효소에 의한 수복과 DNA 교차결합의 정도 양자 사이의 균형에 의해 결정 된다.

Cisplatin은 신독성이 있고 근위와 원위 세로관 상피세포 모두에 독성이 있다.
Furosemide 또는 mannitol 투여에 의한 염류이뇨와 충분한 정맥내 수분공급은 신독성의 발생을 감소 시킬 수 있다
Cisplatin을 투여 받고 있는 환자에게는 오심과 구토가 때로 심할 수 있고 또 오래 지속되기도 한다.
여러번의 주기치료 반복후에는 감각신경병증과 고주파 청각 상실이 드물지 않다.
골수 억제는 경하게 나타난다.
Cisplatin은 고환, 난소 방광 두경부 및 폐암에서 현저한 효능을 가진다.

Carboplatin은 신독성이 덜한 cisplatin유사체이며 구토유발과 이독성은 적게 나타나지만 골수억제는 보다 흔히 나타난다. 효능의 범위는 cisplatin과 유사하다.