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신기능 환자의 약물요법

작성자 닥터코리아 조회수 2592


신기능 장애환자에서의 적정 약물요법



신 질환자는 신질환 자체의 치료를 위한 약물요법과 더불어 신질환에서 흔히 동반되는 합병증 치료를 위해 많은 약물을 동시에 투여받고 있는 것이 보통이며, 체내의 생리·생화학적 변화로 인해 약동학적(pharmacokinetic) 변화뿐 아니라 약력학적(pharmacodynamic) 변화가 초래되어 다른 장기 질환자에 비해 약물 부작용의 빈도가 높다. 이는 많은 약물의 활성형 또는 그 대사물의 주 배설경로가 신장이어서 약물 투여용량을 적정하게 조정하지 못한 경우 이들의 체내축적으로 부작용이 초래되기 때문이다.

또한 신 질환자에서는, 약물에 따라 배설과정뿐만 아니라 생체이용률, 단백결합, 분포용적 또는 약물대사의 변화가 초래될 수 있고, 이러한 약동학적 변화는 약효의 강도나 약리효과의 경시적 변화에 영향을 주게 된다. 따라서 본 강의에서는 약물의 신장배설 기전과 신질환에서의 약동학적 변화 및 신기능 장애환자의 적정 약물요법에 관해서 언급하고자 한다.





약물의 신장배설 기전



약물의 신장을 통한 배설은 사구체 여과(glomerular filtration), 세뇨관 분비(secretion) 및 재흡수(reabsorption) 과정으로 분리할 수 있으며, 약물의 배설속도는



Rate of Excretion = Filtration Rate + Secretion Rate - Reabsorption Rate



에 의해 결정된다.

신 혈류량의 변화는 약물배설의 세 과정에 모두 영향을 주며, 신질환에서의 신 혈류량의 변화는 신 추출률(renal extraction ratio)이 큰 약물(penicillins, sulfates, glucuronides 등)의 배설에 큰 영향을 끼치게 된다.









사구체 여과



약물의 사구체 여과는 수동적 과정(passive process)으로, 단백결합, 분자량, 사구체의 integrity 및 정상 네프론의 수에 의해 결정된다.

약물의 사구체 여과는 혈중 유리형(free) 약물만이 가능하므로, 혈장 단백질 결합률이 90% 이상인 약물(phenytoin, valproic acid, warfarin 등)은 단백결합률이 감소되는 질환자에서는 오히려 신장을 통한 배설속도가 크게 증가한다.



세뇨관 분비(tubular secretion)



주로 근위세뇨관의 pars recta(straight segment)에서 많은 유기산과 염기가 능동적으로 분비되며, 산과 염기의 분비기전은 분리되어 있고 분비기전에 관여하는 수송체(carrier)는 특이도(specificity)가 낮아 분비과정에서 상경적인(competitive) 약물상호작용이 많이 일어난다.

분비기전은 능동적인 carrier-mediated transport이므로 포화현상을 보이나, 대부분의 약물은 치료 혈중농도가 Km치 이하이므로 세뇨관에서의 약물분비 과정은 실제로는 1st order kinetics를 따르며 분비되는 양은 혈장 또는 혈중 약물농도에 비례한다.







재흡수



상당수의 약물은 전 nephron을 통해 혈장-신세뇨관내의 약물농도 경사에 따라 수동적으로 재흡수되며, 재흡수과정은 약물의 극성(polarity) 및 지용성에 의해 크게 좌우되고 요중 pH와 세뇨관 요관류 속도에 의해서도 영향을 받는다.



소변의 pH



요중 pH의 변화는 요중 약물의 non-ionized form/ionized form의 비율에 영향을 주어 재흡수율에 영향을 미친다. 즉 약산성 약물은 요 pH의 증가로 ionized form이 증가하므로 재흡수율이 감소하여 신장청소율(CLr)이 증가된다. 요중 pH의 변화에 따라 CLr의 변화가 큰 약물은 pKa 값이 3.0~7.5인 약산성 약물과 pKa 값이 7.5~10.0인 약염기성 약물들이다.



요량(Urine flow rate)



요량이 약물의 신장배설에 영향을 주는 기전은, 재흡수시 신 세뇨관농도/혈장농도 경사의 감소 및 재흡수시 시간 감소에 의한 것으로 추정되며, 세뇨관 재흡수율이 큰 약물의 신장 청소율에 영향을 줄 수 있다.







신질환에서의 약물동태 변화



생체이용률 (bioavailability)



신부전 환자에서 약물의 흡수 및 생체이용률 변화에 대해서는 보고가 많지 않으나, 요독증(uremia)시 흔한 위장관 장애(구역, 위장관계 부종, 때로 요독증성 위염, 대장염, 췌장염), 위장관 및 간장에서의 초회통과 효과 변화, 위 산도(pH)의 변화, 제산제 투여 등은 많은 약물의 생체이용률에 변화를 초래할 것이다.



혈장 단백결합률 (protein binding)



약물의 조직분포 및 조직농도는 유리 혈장농도에 의해 좌우되므로, 혈장내 약물의 단백결합 정도는 약효의 강도에 영향을 미칠 수 있다.

요독증시에는 상당수 약물의 혈장 단백결합률에 변화가 오며, 일반적으로 알부민에 결합하는 산성 약물의 단백결합은 감소하나, α1 -acid glycoprotein 등에 결합하는 염기성 약물의 단백결합률은 영향을 덜 받는다. 혈장 단백결합률의 변화기전으로는

① 요독증시 저알부민혈증(hypoalbuminemia)

② 신부전에 따른 산성 대사물의 축적으로 인한 상경적(competitive) 결합

억제 효과

③ Uremic albumin의 3차원적 구조 또는 구조적인 배열이 변화된 것에

기인한 약물의 친화력 감소

등이 그 원인으로 추정되고 있다.



요독증 환자에서 단백결합률의 변화는 restricted-type의 약물에 있어서 항정상태 총 혈장농도, 총 청소율, 분포용적의 변화까지도 초래할 수 있으나, 약물대사계에 영향을 주는 합병증이 없는 한 유리약물 청소율은 변화가 없으므로, 항정상태시 총혈장 약물농도의 저하는 유리약물 농도의 변화를 동반치 않는다. 따라서 대개는 용량재조정이 필요치 않으며 단백결합률의 변화가 큰 약물은 측정된 혈장약물 총농도를 해석할 때 유리농도에 중점을 두어야 한다.

예를 들면, phenytoin의 경우에는 정상 신기능 환자에서는 10%가 유리약물로 혈장내에 존재하나, 요독증 환자에서는 유리분획이 20%로 증가된다. 따라서 이들 환자에게 phenytoin 투여시 대개 상용량에서 예측 혈장농도보다 낮은 농도를 보이나, 이 때는 유리분획이 증가되어 있기 때문에 해석에 주의해야 하며, 가능하면 유리 phenytoin 농도를 측정해야 한다. 통상 phenytoin은 정상 신기능 환자에서는 10~20μg/ml이 적정치료 혈장농도이나, 요독증시에는 이를 5~10μg/ml로 낮추어 해석해야 한다.



분포용적



신부전시 상당수의 약물에서 체내분포용적의 변화가 초래되며 약물에 따라 증가 또는 감소한다. 이러한 변화는 혈장 단백결합률의 변화 및 조직결합률의 변화에 기인한 것이며, phenytoin과 같이 혈장 단백결합률의 감소는 분포용적 및 청소율(clearance)의 증가를 가져온다. 이에 반해 digoxin은 신부전 환자에서 조직결합률의 감소로 분포용적의 현저한 감소(정상: 513L, 신부전: 280L)로 대개 부하용량(loading dose)을 30~50% 정도 감소시켜야 한다.



약물소실(elimination)



① 신장배설

신장을 통한 배설과정에는 전술한 약물의 신장 배설기전에 관여하는 요인의 변화를 초래하는 신질환의 병태생리에 따라 배설속도가 감소되며, 이에 따라 약물의 신 청소율, 반감기(t1/2) 등이 변화된다. 신기능 장애시 신장배설을 예측하는 신기능 파라미터에 대해서는 뒤에 논의한다.

② 대사(metabolism)

일반적으로 활성형 약물은 대사과정에 의해 약리활성은 떨어지고 수용성은 증가되어 신장 또는 다른 경로(biliary excretion등)를 통해 배설된다. 이러한 비활성형으로의 대사과정을 지니는 약물은 신질환에서 별로 문제되지 않으나, 약리활성을 가진 대사물(active metabolite)을 형성하며 이 대사물이 신장을 통해 배설되는 약물은 신질환자에서 이것이 축적되어 약효 및 독작용면에서 문제가 된다.

활성대사물 축적에 의한 독작용 출현이 신질환자에서 빈번한 약물은 acetohexamide, chlorpropamide, meperidine, procainamide 등이 잘 알려진 예이며,.이들 약물투여시 신질환에서는 크레아티닌 청소율 변화로 예측되는 용량보다 더 감량이 필요하며, 필요시에는 혈장 약물농도의 측정이 바람직하다.



신질환에서의 Dosage Regimen 결정법



신질환에서의 신장을 통한 약물의 배설은 전술한 여러 인자 및 신질환의 병태생리에 따른 기능장애 부위에 따라 달라질 것으로 추측되어 질환에 따른 적정용량 예측방법에 대한 연구도 진행되고 있다. 그러나 일반적으로 신장을 통한 약물의 청소율은 신장기능의 파라미터중 GFR과 가장 높은 상관성을 보여 신 질환자의 초기 용량 결정시에는 다음 순서에 따른다.

① 신장기능의 양적 평가(예: GFR)

② 산출된 GFR 및 정상인에서의 투여약물 약동학 파라미터를 기초로

약물 청소율의 변화 예측

③ 청소율 변화 보정에 따른 적정용량 결정 및 이상적인 시간-농도 곡선을

따를 수 있는 dosage regimen의 설정



신장 약물배설 지표(index)로서의 creatinine 청소율



임상적으로 혈청 크레아티닌 농도 또는 크레아티닌 청소율이 GFR의 지표로 사용되고 있으나, 24시간 채뇨의 번거로움과 오차 때문에 혈청 크레아티닌 농도측정에 의한 추정법이 더 흔히 사용되고 있다. 내재성 크레아티닌 생산은 lean body mass 및 연령과 상관성을 지니기 때문에 연령, 체중 및 혈청 크레아티닌 농도로 크레아티닌 청소율(CLcr)을 계산하는 근사식이 가장 흔히 쓰인다.



[ 140 - age(yr) ] × WT(kg)

CLcr = --------------------------------------- ml/min

72 × Scr(mg/dL)



(여성의 CLcr는 위의 식에 0.85를 곱한다. WT: body weight)



소아의 경우(6m~16yr)에는 Schwartz의 공식이 흔히 사용된다.



0.55 × body length (cm)

CLcr = --------------------------------------- ml/min/1.73m2

Scr(mg/dL)





<혈청 크레아티닌 농도 사용시 주의점>

·안정된 항정상태 크레아티닌 농도만이 정확히 신기능을 대변한다. 따라서 24시간 간격의 혈청 크레아티닌 농도의 변화가 0.2mg/dL이하이어야 안정된 크레아티닌 농도로 간주한다(24시간 이전 간격에서의 크레아티닌 농도 변화는 circadian variation일 수 있음).



·정상인에서의 크레아티닌 반감기: 3시간

·혈청 크레아티닌 농도 측정을 방해하는 약물: cimetidine, amiloride, triamterene, 비타민 C 등



적정 투여용량 결정법



현재 흔히 이용되는 신기능 장애자에서의 투여용량 결정법은 모두 신기능이 안정된 상태를 가정하고 있다. 이들 방법의 기본원리는 CLcr과 약물의 신장 청소율은 비례한다는 개념을 이용하여 정상 신장기능에 대한 신기능 장애자의 신기능 분획을 산출하여 총 약물 청소율의 변화를 예측하는 방법이다.

이러한 기본개념을 이용한 신기능 장애환자의 투여용량 결정법 몇 가지를 소개한다.



Variable frequency법: McHenry



신 질환자에서 Vd가 변하지 않는다는 가정하에서는, 청소율 변화가 약물소실 속도를 대변하므로,



CLRI t1/2normal

------------- = --------------

CL normal t1/2RI



의 관계로부터 상용량을 총 청소율의 변화에 역비례하게 투여간격을 조정함으로써 Cpss·ave, Cpss·max, Cpss·min를 정상 신기능 환자에서와 동일하게 유지하는 방법이다.

이 방법의 문제점은 Vd가 변하지 않는다는 가정과, 항균요법시 예를 들면 aminoglycoside 용법(혈장농도의 wide swing)에 적용시 신부전환자에서는 약물 혈장농도가 상당히 오랫동안 치료농도 이하(subtherapeutic conc.)로 유지될 수 있다는 점이다.



Variable-dosage법



신 질환자에서 약물의 Vd가 변하지 않는다는 가정하에 환자의 예측 반감기 증가에 역비례하게 용량을 감소시키는 방법으로,



DoseRI = Dosenormal × (t1/2normal / t1/2RI)



에 의해서 Cpss·ave를 정상 신기능자와 동일하게 유지시키고자 하는 방법이지만, Cpss·ave는 동일하게 유지시킬 수 있으나, 정상에 비해 Cpss·max는 낮고 Cpss·min는 높게 된다.

이런 방법을 이용할 때 시급한 혈중농도 유지를 위해서는 부가용량(loading dose)을 투여하는 것이 좋으며, 이를 aminoglycoside와 같은 약물에 적용시 최고농도는 너무 낮고 최저농도는 너무 높아, 적정 치료효과를 얻지 못하고 독작용 출현빈도만 높일 수 있다(그림 2).





Combination법: Dettli



Dettli에 의해서 제안된 방법으로 가능한 한 정상 신기능 환자와 혈장농도-시간 profile을 비슷하게 만들기 위해, 신기능 장애 정도에 따라 또한 투여약물의 일상투여용법에 따라 투여용량 및 투여간격을 동시에 변화시키는 방법이다. 예를 들면 그림 1 및 그림 2의 환자에서 투여간격을 24시간으로 3배 늘리고 투여용량은 절반으로 줄이는 방법이 그 예가 될 것이다.

이렇게 Dettli의 방법에 의해 고안된 투여용량 결정법으로는 Hull과 Sarubb 등의 aminoglycoside 투여용법 nomogram이 대표적인 예이다.



상기한 여러 투여용량 결정법들은 각 방법에 따라 모두 장단점을 지니기 때문에 각 방법의 이용시에는 투여약물의 특성과 투약대상 환자의 특성에 대한 완전한 이해가 중요하다.



이 방법들을 요독증 환자에 적용시는

① Vd가 변하지 않았다는 가정하에

② pharmacodynamic system에 변화가 없고

③ 활성형 약물대사체가 존재하지 않는 경우에

사용되어야 한다.

또한 요독증 환자에서는 많은 약물의 대사속도가 변화될 수 있고, 위장관계의 장애를 동반시 약물의 흡수율 등에 변화가 올 수 있음을 염두에 두어야 한다. 따라서 대략적 초기용량 결정법에 따른 약물투여 후, 치료지수(therapeutic index)가 좁은 약물은 약리반응의 세심한 관찰과 혈장 약물농도 측정에 따른 적정용량 조정이 바람직하다.





투석(Dialysis)에 의한 약동학적 변화



많은 말기 신부전 환자들이 수명연장을 위해 투석을 받고 있고, 이중 많은 환자가 혈액투석을 받으며 일부가 복막투석(ambulatory peritoneal dialysis)을 받고 있다. 이런 환자는 대개 많은 약물을 투여받고 있는 것이 보통이어서 약물 상호작용에 대한 세심한 배려가 필요하며, 적정 약물요법을 위해서는 투석에 의한 체내약물의 제거를 이해하고 약물에 따라 용량보정 또는 추가(supplementation)의 필요 여부를 파악하는 것이 바람직하다.

혈액투석시 약물의 dialyzability는 다음과 같은 특성에 의해 좌우된다.

① 약물의 분자량(500이하가 대개 dialyzer를 통과함)

② 혈류량

③ dialysate의 유속

④ dialyzer membrane의 유효면적

⑤ 약물의 수용성(수용성이 큰 경우 투석되기 쉽고, 지용성 약물은 Vd 또한 크다)

⑥ 혈장 단백결합률



혈액투석에 의한 투석청소율(dialysance)



투석청소율(CLD)은

Qp(Cap - Cvp)

CLD = -------------------------

Cap

[ Qp: plasma flow, Cap, Cvp: arterial 및 venous site의 혈장 약물농도]



로 산출되며, plasma flow(Qp)는



CvRBC

Qp = Qb ( 1 - H + ------------- H )

Cvp



[ H: hemotocrit, CvRBC: 적혈구내 약물농도, Qb: 혈류량 ]



로 구할 수 있다.

따라서 신 질환자의 투석중 총 청소율(CLT)은



CLT = CL + CLD



로 표시되며, 투석중 혈장 반감기(t1/2D)는



0.693

t1/2D = --------------- Vd

CL + CLD



로 투석청소율에 역비례적으로 변화하고, 투석기간 동안 체내에서 빠져나가는 약물량의 분획(ft)은



fT = 1 - e -(CL + CLD)T/Vd [ T: 투석기간]



으로 산출된다.



혈액투석 환자에서 용량보충



투석중 많은 양이 제거되는 약물의 경우는 적정 혈장 약물농도 유지를 위해서 제거된 양만큼 보충해 주어야 한다. 투약중인 약물의 치료지수가 낮아 정확한 보충용량의 산출이 필요한 경우에는 흔히 다음의 두 방법이 이용될 수 있다.



① 투석 전 혈장 약물농도(Cppre) 측정과 Vd 데이터로부터 보충용량(Xd)을

Xd = fT·Cppre·Vd로 산출한다.

② 투석 중간의 mid-point 혈장 약물농도(Cp(mp)) monitoring과 dialysance

데이터로부터 Xd = CLD·T·Cp(mp)로 산출한다.



그러나 통상 1일 1회 투여하는 약물은, 투석하는 날 투석직후에 투여하는 것이 보충 용량의 산출 등 복잡한 문제를 피할 수 있고 간편하기 때문에 일상의 약물투여 시간을 적정하게 조절하는 것도 한 방법이다.



복막투석 환자에서의 용량보정



CAPD(Continuous Ambulatory Peritoneal Dialysis)중인 환자의 경우에는 지속적으로 복막투석을 시행하고 있기 때문에, 용량의 보정은 흔히 CAPD 환자에서 시행된 약동학적 연구문헌의 결과에 따른다. 즉 문헌에 나온 약물 peritoneal dialysance의 임상적 의의에 따라 결정하며, 치료지수가 낮은 약물의 경우에는 TDM을 시행하여 적정용량을 투여하는 것이 바람직하다.