질병별 약물치료

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급성간염: 독성과 약물

작성자 닥터코리아 조회수 2378

독성과 약물

 

 

독성 및 약물유인성 간손상의 소견

 

 

직접 독성 효과

특이체질적

기타

소견

(Carbon tetra-chloride.e.g)

(Acetamiophen e.g)

(Halothane e.g)

(Isoniazid e.g)

(Chlorpromazine.

e.g)

경구피임제 e.g

예상되고 약용량에 비례되는 독성

 

잠복기

 

관절통, 발열, 발진, 호산구증다증

 

간조직 소견

+

 

 

 

짧다

 

 

0

 

 

괴사,지방침윤

+

 

 

 

짧다

 

 

0

 

 

중심소염괴사

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일정하지 않다

 

 

+

 

 

바이러스간염에 유사

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일정하지 않다

 

 

0

 

 

바이러스 간염에 유사

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일정하지 않다

 

 

+

 

 

담즙울체와 문맥역염증

+

 

 

 

일정하지 않다

 

 

0

 

 

문맥역염증이 없는 담즙율체, 혈관 병변

 

 

 

 

 

 



유인성 간질환의 치료는 급성 바이러스 간염에서처럼 크게 대중요법에 준한다.

의심되는 원인인자의 제거가 위해한 반응의 첫 소견 시에 취해져야 한다.

직접 독소의 경우에 역시 생존을 위험하는 신장 혹은 타장기 침습에 관심을 돌리지 말아야 한다

어떤 약제는 급성 간손상과 더불어 만성 간손상도 발생시킬 수 있다

예를 들면. oxypheni-satin. alpha methyldopa와 isoniazid는 만성활동성 간염을 일으킬 수 있고 halothane과 methotrexate는 간경변의 발생에 관여 하고 있다.

원발성 담즙성 간경변과 유사한 증후군이 chlorpromazine, methyl testosterone. tolbutamide와 다른 약제들의 치료 후에 발생된 보고가 있다.

간경변이 없는 문맥압 항진증이 비타민A중독에 의하여 간구조의 변형으로 초래되거나
비소중독 vinyl chloride에 대한 산업적 폭로 혹은 thorium dioxide의 투여로 변형된 간에 의하여 발생된다

후자의 세 가지 인자는 간의 맥관육종(angiosarcoma)과 관련되어 있다.

경구피임제는 간선종(adenoma)의 발생과 관계되며. 드물게 간세포암이 발생되고
간정맥폐쇄(Budd-Chiari syndrome)를 일으킨다

또 다른 비정형 병변인 Peliosis hepatis(간의 혈액낭종)가 단백동화 스테로이드홀몬제로 치료한 환자에서 관찰될 수 있다.

이들 간병변의 존재는 화학적 물질에 의하여 유도된 간손상의 범주가 확대된다는 뜻이고 간 기능부전을 갖고 있는 모든 환자에 대하여 전적인 약물기왕력을 문진하는 것이 필요하다.


ACETAMINOPHEN 관독성(직접 독소) :

아세트아미노펜은 자살목적으로 대량을 섭취하거나 어린애들에서 우발 사고로 대량 먹었을 때 심한 중심소엽성 간괴사가 발생된다.

10-l5 g의 단일 용량 또는때로는 적은 양이 간손상의 임상 소견을 보일 수 있다.

25 g또는 그 이상 복용시(다 그런 것은 아니지만) 치명적 전격성 질환을 일으킨다.

아세트아미노펜의 혈중 농도가 간손상의 심한 정도와 비례한다


(섭취 후 4 시간에 300 ug/mL 이상의 농도는 심한 간손상을 예상할수 있으며 반면에 150 μg/mL 이하의 농도는 간손상이 거의 안 오게 된다).

오심, 구토, 설사. 복통과 쇽이 섭취 후 4-12 시간에 일어나는 초기 증상들이다

24-48 시간 후 이들 증상이 약화될 때 간손상 소견이 뚜렷해진다.

최대의 이상 소견과 간부전증이 섭취 후 4-6일까지 뚜렷하지 않을 수도 있다.

신부전증과 심근손상이 나타날 수 있다. 아세트아미노팬 간독성은 간세포 내 cytochrome P45O 혼합기능의 oxidase계에 의하여 본래 물질에서부터 형성된 독성 반응성 대사물질에 의하여 매개된다.

 

이런 대사물질은 그루타치온과 결합하므로 해독된다. 대량의 대사물질이 형성될 때 간에서 그루타치온 레벨은 떨어지고 대사물질은 친핵성 간세포 거대분자(macromolecule)와 이중으로 결합된다.

 

이 과정이 간세포괴사로 이행되는 것으로 믿고있다. 그러나 자세한 경과와 기전은 잘 모른다.

 

간손상은 알코올 이나 다른 약제의 투여에 의하여 강화되거나, 혼합기능의 oxidase계를 자극하는 조건이나 혹은 간의 그루타치온레벨을 감소하는 절식 같은 조건하에서 간손상은 촉진된다.

 

만성 알코올 중독자에서 아세트아미노펜의독성 용량은 2 9으로 적다.

아세트 아미노펜 과용량의 치료는 위세척, 보조요법 및 잔유약제의 흡수를 방지하기 위하여 활성탄소나 cholestyramine의 투여가 포함된다.

 

후자의 약제는 아세트아미노펜 섭취 후 30 분 이상 지난 뒤에는 효과가 없으며, 만일 사용할 때에는 경구로 다른 약제를 투석하기전 위세척을 하여야 한다.

 

아세트아미노펜 혈중 농도가 높은 환자(4시간에 측정치가 > 200 μg/mL . 또는 섭취 후 8 시간에 > 100 μg/mL)에서 sulfhydryl 복합제(예를 들어. cysteamine, cysteine또는 N-acetylcysteine)의 투여가 간괴사의 심한 정도를 감소시켜준다 .

 

이런 제제는 독성 대사물질과 결합하는 sulfhydryl 그룹의 보유자 역할을 하거나, 간 그루타치온의 합성과 처치를 자극하는 역할을 해준다.

 

 치료는 섭취 8 시간 이내에 해주어야 되지만 과량복용 후의 24 내지 36 시간에 늦게 투여해 주어도 효과는 있다. 그 후의 투여는 가치가 불투명하다.

 

급성 아세트아비노펜 중독의 생존자는 간후유증의 증거가 남지 않는다. 적은 증례에서 아세트아미노펜을 치료 용량으로 장기간 혹은 반복 투여하면 만성 활동성 간염과 간경변이 발생될 수 있다.


HALOTHANE 간독성(특이체질적 반응) :

하로텐은 비폭발성 불소화 탄화수소로 마취제로서 소수의 개인에서 심한 간괴사를 초래한다고 보고되어 있다.

이들 중 많은 사람들이 이 약제에 사전에 노출된 일이 있다.

동물에서 유사한 간병변을 재현할 수 없는 점.

 

사람에서 간손상이 극히 드믄 점과 간손상의 지연적 발생 등으로 보아 하로텐은 직접 간독소가 아니고 감작(sfnsitizing)요소로 간주한다.

그러나. 과민성 증상은 증례의 25% 이내에서 볼 수 있다.

특이체질적 대사 반응으로 이끄는 유전적 소인이 예측되고 있으며 하로텐간독성의 기전에 가장 가깝다고 생각한다.

이런 가정을 뒷받침하는 것으로 하로텐간염의 환자와 가족들에서 친전자성 약대사물칠에 의한 시험관 내 임파구손상 감수성을 증가시킴이 증명되고 있다.


(어린이보다는) 어른, 비만한 사람과 여자가 특히 감수성이 있다.

발열. 중등도 백혈구 증다증. 호산구증다증이 하로델 투여 후 첫1 주일에 나타난다.

황달은 보통 7 일에서 10 일에 나타나지만 전에 폭로되었던 환자에서는 더 일찍 나타날 수 있다 .

오심과 구토가 황달의 출현 이전에 온다.


간 비대는 경도이지만 간압통은 흔히 나타난다.

헐청트란스퍼라제치는 상승한다.

부검시의 병리학적 변화는 바이러스 간염에서 오는 광범성 간괴사와 구별할 수 없다.

하로텐간염의 환자사망율(case-mortality rate)은 모르지만
심한 간손상의 증례에서 20-40% 가량이다

그러나 회복된 환자의 대부분에서 간은 정상으로 돌아온다.

하로텐마취 후에 설명할 수 없는 발열 특히 지연성 발열이나 황달이 온 사람은 하로텐간염을 강하게 생각할 수 있다.

이들에서 다시 이런 약제를 투여해서는 안 된다.

하로텐과 rnothoxyfluorane사이에 교차 반응이 보고되어 있기 때문에 하로텐반응이 있은 후 후자의 약물을 사용해서는 안 된다.

후에 개발된 하로겐화 탄화수소 마취제는 간독성이 가장 낮다고 생각되고 있으나 드물게 보고된 증례가 있다.



METHYLDOPA 판독성 (독성과 특이체질성 반응) :

항고혈압제제로 치료받은 환자의 약 5%에서 간기능검사상 약간의 이상이 보고되고 있다.
계속적인 약물 투여에도 불구하고 이런 경미한 이상 소견은 특징적으로 해소된다.

환자의 1% 이내에서 바이러스 간염과 유사한 급성 간손상이나 만성 활동성 간염, 혹은 드물게 담즙울체성 반응이 메칠도파를 시작한지 1 주 내지 20 주 후에 나타난다

증례의 50%에서는 그 간격이 4 주 이내로 짧아진다

발열, 식욕부진과 쇄약감등의 전구증상이 황달의 출현전 수일간 발생한다.
발진, 임파선염, 관절충과 호산구증다증은 드물다.

자가면역의 혈청학적 표식 자들이 흔하지 않게 검출되며 환자의 5% 이내에서 Coombs 양성 용혈성 빈혈을 갖고 있다.

메칠도파 간독성 환자의 약 15%에서 임상적. 생화학적 및 조직학적 소견이 가교상괴사가 있거나 또는 없는 상태의 만성 활동성 간염과 대결절성 간경변의 소견과 같다.

약제의 중단과 함께 소수예에서 진행이 있지만 이 질환은 보편적으로 치유된다.



ISONIAZID 간독성(독성과 특이체질적 반음)

항결핵제인 이소나이나지드로 치료한 환자의 약 10%에서 혈청 트란스 아미나제치의 상승이 치료를 시작한 첫 수주 동안에 나타난다

이것은 약제의 독성대사물질에 대한 적응성 반응으로 생각한다.

이소나이아지드를 계속 투여하던지 또는 안하던지 간에 이들 수치(보통 200단위 이하)는 2-3주 내에 정상으로 돌아온다.

치료환자의 약 1%에서 바이러스간염과 구별할 수 없는 병이 생기고 이들 증례의 과반수에서 치료한지 처음 두 달 이내에 발생한다.

반면에 나머지에서는 임상적 질환이 몇 달동안 지연된다.

간 조직검사는 바이러스 간염 혹은 가교상 간괴사와 유사한 형태학적 변화를 보여 준다

증세는 심하여 환자 사망율이 10%가 된다.

중요한 간손상은 년령과 비례하여 35세 이후 빈도가 점차적으로 증가하고 50세 이후 환자에서 최고 빈도에 도달되며 20세 이하에서 최저발생을 보인다.

이소나이아지드 간독성은 알콜과 rifampin에 의하여 증강된다.

발열, 발진, 호산구증다증과 약물 알레르기의 기타 증상들은 명료하게 흔하지 않다.

이소나이아지드의 대사물질인 반응성 대사물질 acetylhydrazine이 간손상에 반응하는 것이다.


만성활동성 간염과 유사한 양상이 소수의 환자에서 관찰된다.


SODIUM VALPROATE 판독성(독성과 특이체질적 반응) :

Petitmal과 기타 경련성 질환의 치료에 사용되는 항경련제인 Sodium valproate는 심한 간독성의 발생과 관련되어 있으며 드물게 어린이와 성인에서 사망을 초래하기도 한다.

혈청 트란스아미나제의 무증상상승이 많으며 치료환자의 45%에서 확인되고 있다.


그러나 약물치료를 계속하는데도 불구하고 환자의 대부분에서 주요한 간 독성이 나타나지 않기 때문에 이러한 "적응성" 변화는 임상적 의미를 가지고 있지않다.

황달과 간성뇌증 및 간무전 증세가 발견되는 드문 증례에서 간조직검사 소견은 미세지방소적(미세지방간)과 중심소엽에 주로 보이는 가교상 간괴사를 관찰할 수 있다.

담도손상이 역시 뚜렷하게 온다.

sodium valproate가 직접적으로 간 독성이 있는 것은 아니고 그것의 대사물질인 4-Pentenoic acid가 간손상에 반응한다고 생각된다.


PHENYTOIN 관독성(특이체질적 반응) :

경련성 질환의 치료에 주로 사용되며 전에는 diphenylhydantoin이었던 phenytoin은 드문예에서 심한 간염양 간손상을 발생시킬 수 있으며 어떤 증례에서는 전격성 간부전을 초래한다.

 

많은 환자에서 간염은 현저한 발열 임파선염, 깔진(Stevens-Johnson증후군 또는 탈락성 피부염) 백혈구증가증과 호산구 증다증이 동반되며 면역학적으로 매개되는 과민성기전을 암시하고 있다.

 

이런 관찰에도 불구하고 신진대사성 특이체질이 간손상에 반응한다는 증거는 없다.

 

간에서 페니토인은 Cytochrome P450 시스템에 의하여 고도로 반응성인 친 전자성 arencoxides를 포함하는 대사물질로 전환된다.

 

이들 대사물질은 정상적으로는 epoxide hydrolases에 의하여 더욱 대사된다.

 

epoxide hydro-lase 활성의 결핍(유전성 혹은 후천성)이 arene oxides와 간의 거대분자와의 공유결합을 허용하므로써 간손상을 일으킨다.

 

기전에 관계없이 간손상은 보통 phenytoin 치료를 시작한지 첫 2 개월 이내에 발생된다.

 

간조직에 많은 호산구가 나타난다는 것 이외에 임상적, 생화학적및 병리학적 소견은 바이러스간염과 유사하다.

 

드문 증례에서 담도손상이 간내 담즙울체의 소견과 어울려 phenytoin 간독성의 특징증상으로 나타난다.

 

아미노트란스춰라제와 알카리 포스화타제의 무증상상승이 장기간 phenytoin·치료를 받고 있는 상당수 환자에서 관찰되고 있다.

 

이런 간의 변화는 phenytoin이 간효소를 유도할 수 있는 성질을 갖고 있다고 생각되고 있으며 조직학적으로 괴사성 염증성반응이 없고 만성 간질환의 증거도 없이 간세포의 종창이 동반된다.


CHLORPROMAZINE 간독성(담즙울체성 특이체질적 반응) :

크롤푸로마진을 투여받고 있는 환자의 약 1%때서 황달을 동반한 간내담즙울체가 치료 후 1-4 주에 발생한다.

 

드믄은 증례에서는 황달이 단1 회 투여 후 발생된 보고도 있었다.

 

급격히 발생되며 발열 발진. 관절통. 임파선염 오심, 구토와 상복부 혹은 우상복부 동통이 나타난다 소양증이 황달과 흑색뇨 및 허연 대변의 출현 이전에 나타난다.

 

경도의 백혈구 증다증과 호산구증다증이 나타나고 포합형 고비리루빈혈증 혈청알카리 포스화타제의 중등도 상승 및 경도 상승의 혈청 아미노트란스훠라제치(100-200 단위)가 관찰된다.

 

간조직 소견은 담즘울체, 확장된 세담관 내에 담즙전색(bile plug)가 보이고, 문맥역에 다형핵 백쳔구. 호산구 및 단핵 백혈구의 침윤이 보인다.

 

때로는 간실질 괴사부위가 관찰된다. 황달과 소양증은 보통 치료를 중지한 후 4-8 주 이내에 후유증 없이 소실되며 사망은 드물다 .

 

코레스티라민이심한 소앙증의 치료에 유효하다.

소수의 환자에서 황달은 수개월에서 수년간 지속될 수 있으며, 드물게는 원발성 담도성 간경변과 유사하나 별개의 질환이 발생될 수 있다.


AMIODARONE 간독성(독성 밑 특이체질적 반응) :

강력한 항부정맥약인 아미오다론 치료는 환자의 I5-50%에서 혈첨 트란스아미나제레벨의 중등도 상승이 동반되고 약을 계속함에도 불구하고 그대로 남거나 감소한다

이러한 이상 소견은 치료를 시작한 후 수일 내지수개월에 나타난다.

아미노트란스훠라제치의 상승이 있는 환자는 간 비대증이 오며 환자의 5% 이내에서 임상적으로 중요한 간질환이 발생한다

간에 대한 약제의 직접효과를 대표하는 소견, 장기간 치료받은 사람의 대부분에서
공통인 소견은 임상적인 간질환과 동반되지 않은 전자현미경 소견상의 Phospholipidosis이며 다른 약제의 간의 복합기능 oxidase대사를 방해한다.

아미노트란스훠라제치의 상대적 상승은 예견할 수 있는 용량 비례에 의한 직접적 간독성 효과로 간주되고 있다

반면에 임상적으로 분명한 간질환을 나타내는 드문 증례에서 알코올 성 간질환에서 보는 유사한 간손상이 관찰된다.

소위 위(pseudo)알코올 성 간손상은 지방증(steatosis)에서부터 알코올 성 간염양 중성구 침윤과 Mallory씨 초자절(hyaline)에서 간경변까지 여러 범위로 나타난다.

전자현미경검사로 Phospholipid를 갖고 있는 Iysosomal lamellar bodies를 증명하면
아미오다론 간독성과 특징적 알코올성 간염을 구별할 수 있다.

이런 범주의 간손상은 대사성 특이 체질인 것으로 보이며 간독성 대사산물을 생성하게 만든다

드물게, 바이러스성 간염 혹은 담즙울체성 간염과 유사한 급성 특이 체질적 간세포손상이 일어난다

때로는 간육아종이 관찰되기도 한다.

아미오다론은 긴 반감기를가지고 있기 때문에 약을 중지한 후에도 수개월간 간손상이 지속된다.


ERYTHROMYCIN 간독성(담즙을체성 특이체질적 반응)

에리스로마이신과 연관된 가장 중요한 부작용은 흔치 않게 일어나는 담즙울체성 반응이다.

비록 대부분의 반응이 erythromycin estorate와 관련되어 있지만 다른 에리스로마이신도 또한 원인이 된다.

반응은 보통 치료 후 첫 2 주 동안에 시작되고, 오심. 구토, 발열, 우상복부동통. 황달, 백혈구증다증과 중등도 상승의 아미트란스훠라제치가 관찰된다.

임상적 양상은 급성 담낭염 혹은 세균성 담도염과 유사 할수가 있다.

간조직검사 소견은 상당한 담즙울체. 임파구. 다핵백혈구와 호산구의 문맥역침윤과 간세포괴사부위가 산재해 있다

증상과 검사실적 소견은 투약을 중지한지 수일 내에 소실되며 만성간질환의증거는 추적검사에서도 발견되지 않는다.


자세한 기전은 잘 모른다.


ORAL CONTRACEPTIVE 간독성(담즘울체성 반응)

에스트로젠과 푸로제스테론 스테로이드의 복합제인 경구피임약의 투여는 많은 비율의 환자에서 의미 있는 bromsulphthalein(BSP)정체를 초래하며 좀더 적게는 혈청 알카리 포스파타제의 상승을 가져온다.

이들 약제를 복용한지 수주에서 수개월에 소수의 환자에서 소양증과 황달이 동반되는 간내 담즙울체가 나타난다.

임신 중의 반복성 특발성 황달 환자, 임신중의 심한 소양증 환자 혹은 이들 질환의 가족력이 있는 환자에게 특히 예민하다.

간의 생화학적 검사를 제외하고 검사실적 연구결과는 정상이며, 과민증의 간외 증상도 없다.

간조직 검사 결과는 확장된 세담관 내에 담즙전색을 관찰할 수 있고 간세포에 빌리루빈 염색이 뚜렷한 담즙울체를 보여준다.

병변은 약제의 중지와 함께 가역적이며 후유증도 보고되어 있지 않다.

에스트로젠이 일차적으로 원인이 되고 있지만 두 가지 스트로이드복합제가 간기능에 상승적으로 작용하는 것 같다.

경구피임제는 임신중 반복성 황달의 기왕력이 있는 환자에겐 절대 금기이다.

일차적으로 간에 양성 종양과 드물게는 악성 종양, 간정맥폐쇄, 말초 유동확장의 소견이 경구 피임제 치료와 연관되어 발생될 수 있다.



17,α -ALKYL-SUBSTITUTED ANABOLIC STEROIDS(담즙울체성 반응)

치료 목적으로 주로 골수기능부전의 치료에 사용되거나 은밀하게 또는 의학적 적용이 없이 운동 선수들이 운동능력을 향상하기 위해서 사용되는 약제로 이들 제제를 투석한 환자의 대부분에서 경한 간 기능 이상이 발생된다.

배설기능의 결여가 주요한 결함이지만 자세한 기전은 잘 모른다.

용량에 비례하는 황달의 출현이 소수의 환자에서 볼 수 있고 간독성의 유일한 임상 증상이다.

어떤 환자에서는 식욕부진, 오심과 전신권태감도 나타나기도 한다.


소양증은 주요증세가 아니다.

혈청 트란스아미나제치는 보통 100 단위 이하이고 혈청 알카리 포스훠라제치는 정상, 경도 상승되거나 혹은 환자의 5% 이내에서 정상 상한치의 3배 이상 상승되는 간유동의 확장과 페리오시스헤파티스 (peliosis hepatis)가 몇몇 환자에서 발견되고 있다.

사망은 peliosis와 연관되어 나타나지만 담즙울체성 질환은 치료중지 시에 보편적으로 가역성이다.

간선종과 간세포암과의 관련성이 보고되어 있다.


TRIMETHOPRIM-SHLFAMETHOXAZOLE 간독성(특이체질적반응)

이 항생제는 면역감응 사람에서 요로감염증의 치료에 전적으로 사용되고 있으며 면역 억제된 사람(이식수용자, AIDS환자)에서pneumocystis carinii 폐염의 예방과 치료에 사용되는 약이다.

이의 사용이 증가함에 따라 가끔 보이는 간독성의 빈도가 증가추세에 있다.
예상할 수 없게 발생되는데 일어날 때는 이 약제의 간독성은 비교적 일정하게 수 주일의 잠복기를 가진다.

가끔 호산구증다증. 발진과 기타의 과민성반응 양상을 동반한다.

생화학적으로, 조직학적으로 급성 간세포괴사가 주요한 증상이지만 담즙울체성 소견도 아주 흔히 나타난다.

때로는 괴사 없이 담즙울체가 일어나기도 하며 아주 드물게 간손상이 심한 담도파괴 양상이 관찰된다.

대부분 증례에서 간손상은 자기제어성이지만 드물게 사망예가 기록되고 있다.

간독성은 약제의 Sulfamethoxazole 성분에 기인될 수 있으며 다른 Sulfonamides에서 볼 수 있는 것과 유사한 소견을 보인다.

조직의 호산구증다증과 육아종을 볼 수 있다