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암의 원인

작성자 닥터코리아 조회수 1869
원 인 :

암 발생 빈도의 양식은 성, 인종 그리고 지리적인 위치에 따라 다양하다.

그 외에 관찰된 종양형은 연령에 따라 다르다.

세포 주위의 내부 환경에서 유전 소질과 변이는 일부 암 발생 빈도에 차이점을 설명할 수 있다.

역학적 조사에 의하면 식이의 변화와 외부 환경에서 화학적 및 물리적 인자에 대한 노출이 암의 발생에 분명히 관여한다는 것을 보여주고 있다.

암의 발생 빈도와 연관되어 있는 환경인자로는 크게 방사선, 다양한 화학 물질 및 바이러스 3가지 부류이다.




유전 인자 :

유전적 변성들은 암 발생에 긴요한 역할을 한다.
1) 특정 조직학적 종양형에 대해 가족성 집합의 많은 예들이 있다[예, 망막모세포종(retinoblastoma)]
2) 배선(germ line)에서 가지고 있는 염색체 이상이 어떤 암형의 발생에 높은 위험도와 관련이 있다(예, Trisomy 21에 있어서 백혈병)
3) 종양들은 종종 염색체나 유전자들의 특이한 체세포 재배열을 보여준다(예, 만성 골수성 백혈병).
4) 돌연변이 유발물질에 의한 DNA 손상을 수복할 수 있는 능력의 결핍은 악성종양 위험을 높일 수 있다[예, 색소성 건피증 (xernderma pigmentosa)]
5) DNA를 돌연변이 시키거나 발암 물질으로 작용하는 물질들의 능력은 밀접하게 상관성이 있다.
6) 돌연변이 또는 특정 유전자에 대한 조절되지 않는 발현은 정상 세포에서의 발현을 종양 세포에서의 발현으로 전환시킬 수 있다.
이러한 유전적 이상의 분자적 기전은 이해되기 시작하고 있다
두 개의 부류

1 암유전자란 돌연변이, 증폭 또는 재배열 때문에 부적절하게 발현되었을 때 악성 형질 전환을 일으킬 수 있는 유전자다.
암유전자는 대부분의 경우에 성장 인자, 수용체들 혹은 신호 전환 경로에 관계된 분자 또는 유전자 발현을 조절하는 전사 인자들을 부호화 한다.
이 유전자들의 과발현은 세포 주기 동안 정상적으로 조정되는 주요 조절 분자들의 구조적 활성을 일으킨다.

2 암억제 유전자는 세포 성장을 방해하는 작용을 하고 이와 연관된 부류의 유전자들은 프로그램된 세포사(programmed cell death)를 유발함으로 작용한다.
이러한 유전자들이 결손되거나 불활성화 되었을 때 발암 과정에 관계한다.
암억제 유전자에 의한 악성 형질전환은 망막모세포종 유전자 Rb-1의 경우에서처럼 열성이므로 두대립 유전자가 변성되어야만 한다.
이 유전자들은 하나의 대립 유전자가 선천적으로 결손되거나 p53의 경우에서 발생한 것과 같이 비정상적인 유전자 산물이 정상 유전자를 불활성화시킴으로써 우성 유전 형태를 가지는 것처럼 보일 수 있다.



빠르게 변화하고 있는 이 분야의 현재 모형은 암억제 유전자들이 세포 주기 진행에 필요한 전사 인자들과 결합하거나, 세포 주기의 진행과 증식을 억제하는 유전자들을 활성화시키는 전사 인자들로 소용이 되어, 정상적으로 작용할 수 있다.

암억제 유전자의 잠재적 부위를 확인하는 유전자의 결손 또는 제한효소 절편길이 다형성(restriction fragment length polymorphisms)의 결손은 많은 암형에서 기술되고 있다.

p53 기능의 모형

정상적인 p53은 DNA 같은 중요한 세포 기구가 방사선, 화학요법, 또는 다른 물질에 의해 손상받았을 때 세포 주기 진행을 방해하여 이른바 '분자 경찰(molecular policeman)'로서 작용한다.
세포는 세포 주기의 완료를 재개하기 전에 DNA를 수복할 수 있다.
만약 증식하기로 계획된 세포에서 수복이 실패한다면 p53은 apoptosis에 의해 세포자살을 유발할 수 있다.
돌연변이되거나 불활성화된 p53을 가진 종양 세포에서는 세포 주기 정지에 대한 능력이 위태롭게 될 수 있다.
이것은 악성 세포에 있어서 돌연변이의 높은 발생빈도에 대한 유전적 설명을 제공할 수 있다.
이러한 사건들은 클론 진화와 보다 악성 특성의 선택가능성을 야기한다.
세포 주기를 정지할 수 없음으로 돌연변이된 종양 세포들이 왜 높은 세포 사망률을 가지며 왜 그들이 정상 세포보다 화학요법과 방사선 치료의 치사효과에 더 감수성이 있는지를 또한 설명할 수 있다.


클론 진화를 유전적으로 설명

암억제 유전자의 돌연변이적 불활성화와 겸하여 암 유전자의 돌연변이적 활성화의 결과로 발생하는 것으로 보인다.
적어도 4개 내지 5개 유전자의 돌연변이가 악성종양의 형성에 필요하다.
유전적 변성은 우선 순서로 일어나는 경향이 있지만 종양 세포들의 악성도를 결정하는 발생 순서에 의하기보다는 전체적인 변화의 축적이다.

결장암에 있어서 이 과정에 기여하는 유전적 변화는 다음과 같다:
(1) ras 암 유전자의 돌연변이:
(2) 가족성 선종성용종증(FAP)유전자, 결장암(DCC)유전자의 결손 그리고 p53 결손의 3개 암억제 유전자들의 결손 또는 돌연변이
(3) DNA hypomethylation

염색체 결손 및/또는 제한효소 절편길이 다형성 대립 유전자 (restriction fragment length polymorphism alleles)의 결손에 의해 확인된 암억제 유전자의 잠재적 부위에 대한 얼마간의 보고들이 있어왔다. 이것들로는 월름 종양(Wilms tumor)(11p13), 폐암(3p) 신세포암(3p), 방광암(11p), 결장 직장암(5q) 그리고 유방암(13)이 있다.

괄호안에 나타낸 유전자 좌에서 부호화된 암에 연관된 유전자들을 발견하기 위해 광범위하게 연구하고 있다.

일부 월름 종양에 있어 연루된 llp13에 있는 유전자는 신모세포(nephroblast)들의 분화를 조절하는 것으로 믿고 있는 전사 인자를 부호화하는 것으로 밝혀졌다.

생식 세포들에 있어서 돌연변이들은 유전되며 유전성 종양들의 근저를 형성하는 반면에 악성 형질 전환을 일으키는 체세포 돌연변이들은 개개인의 일생에 걸쳐 획득되어진다.


다수의 흔한 종양들에 있어서, 암의 발생빈도가 선택되지 않은 환자들에 있어서 보다는 가족력이 양성인 환자 중에서 높게(보통 3배까지) 나타난다.
그러나 위험도는 유방암이나 장암의 가족력이 있는 일정 환자군에서는 25배에서 30배까지 증가할 수 있다.
그외에 특정종양의 발생 위험이 높든지 명백한 악성종양으로 진행할 수 있는 다발성 전암 병변의 존재이든지 어느 하나를 포함하는 다수의 드문 유전 질병이 있다.


유전성 종양들은 유전자 결함의 유일한 발현으로서, 또는 다발성 발육 이상을 가진 전신적 증후군의 일부로서 나타날 수 있다.
이 질환들에 있어서 유전 양식들은 주로 상염색체 우성이며 다양한 투과도를 보인다.
이러한 질환을 가진 부모는 자녀의 절반이 유전자 결함을 가지고 있다.



전암 상태는 4개의 대부류로 나뉘어 질 수 있다.

신경섬유종증(neuroflbromatosis)은 3000명의 생아출생당 1명 발생한다.
신경섬유종환자의 10% 정도는 육종성 변화를 보이고 뇌나 시신경에 신경교종(glioma) 수막종(memingioma), 청신경종(acoustic neuroma), 또는 갈색 세포종(pheochromocytoma)이 발생한다.

염색체 절단 질환들은 염색체의 불안정성과 핵형 재배열의 열성 유전을 특징으로 하고 있다.
이들 환자는 급성 백혈병의 발생 빈도가 높다.
면역 결핍 혈관 확장성 운동 실조증(ataxia-telangiectasia)도 또한 염색체 취약성이 특징이다.
유전성 또는 후천성 면역 결핍증 환자는 종양, 특히 림프세포증식성 악성종양의 빈도가 높다.

인종은 암의 발생빈도예 있어서 유전인자이나 역학적 자료의 해석은 환경 및 사회경제적 영향의 공통 효과로 인해 곤란하다.
암의 발생빈도와 암으로 인한 사망율은 미국 백인보다 미국 흑인에서 발생빈도가 높은데 거의 모든 차이는 흑인 남성에서 암 발생율이 높기 때문이다.
뒤늦은 발견과 부적절한 치료가 생존율의 일부차이를 설명할 수 있는 것으로 믿어진다.
환경 인자들의 중요한 영향은 하와이와 캘리포니아로 이주한 아시아 가계의 암 발생빈도 차이에 의해 분명하게 증명된다.


방사선 :

3% 이하의 암이 방사선 노출에 의하여 발생한다.
원자로부터 전자를 이동시킬 수 있는 방사선을 전리 방사선이라고 부른다.
이들은 양성자와 같은 전하된 입자들 뿐만 아니라 X선과 감마선 같은 전자파를 포함한다.

방사선량의 단위 gray(Gy)는 방사선에 노출된 결과로 흡수된 에너지를 측정한 것이다: 1 Gy=100 rad

인간에서 비교적 고선량에서 암을 유발하는 방사선의 능력에 대한 정보는 원자폭탄 폭발 후에 생존한 사람들, 우연히 방사선 또는 방사성 낙진으로 인해 방사선에 노출된 사람들, 혹은 진단 목적 또는 치료로 방사선에 노출된 사람들의 연구로부터 얻었다.

거의 모든 조직이 방사선에 의해 암이 유발될 수 있다고 하지만 다양한 감수성을 가진다.
가장 민감한 조직들은 골수, 유방, 그리고 갑상선이다.

잠복기는 백혈병의 경우 단지 2-5년이고 대부분 고형암의 경우는 5-10년이다.
종양성 질환과 강직성 척추염에 대하여 방사선 치료를 받았던 환자에서 백혈병 발생 빈도가 높고 흉선 확대 때문에 방사선 조사를 받는 어린아이들에서 갑상선 암의 발생빈도가 높다.

태양으로부터 전자파 방사선의 노출로 인한 태양 방사선은 피부암의 주요 위험 인자이다.
이런 연관성의 증거는 다양한 역학적 및 실험적 관찰로부터 얻었다.

피부암은 특히 백인에서 흔한 반면에 흑인종과 진한 피부색을 가진 종족에서 드물다.
주로 태양 광선에 노출된 부위에서 발생하며 옥외 노동자들에게서 발생빈도가 높다.
태양 광선에 의하여 악화되는 색소성 건피증과 백색증과 같은 유전 질환을 가진 환자에 있어서는 피부암의 발생 빈도가 아주 높다.
태양 방사선의 발암 효과는 인체 피부에 지연성 홍반(sunburn)을 일으키는 290에서 320 nm(UV-B 방사선)에 이르는 스펙트럼에서 가장 크다.
이 파장의 범위는 DNA에 자외선으로 인한 손상을 주는 활동 스펙트럼과 상관성이 있다.
태양 자외선에 노출은 또한 흑색종의 위험 인자이다. 피부암과 같이 흑색종도 자외선 노출이 심한 적도 부근에 살고 있는 주민에서 발생빈도가 높다.


담 배 :

수 많은 역학적 연구들이 담배 연기 흡입이 환경에 있어서 주요한 발암물질임을 증명하고 있다.
폐암의 발생 빈도는 비흡연가들보다 남성 흡연가들에 있어서 10배 이상 높다.
더군다나 끽연은 구강, 식도, 신장, 방광, 그리고 췌장에 있어서 높은 발암율과 관련되어 있다.
주로 타르라고 알려진 담배 연기에 있는 입자른 많은 화학 물질들을 포함하고 있지만 주로 다환 탄화수소이며 이는 실험적으로 접촉성 발암물질로 알려져 있다.
예를 들어 cyclic N-nitrosa-mines과 같은 담배 구성 성분의 대사 활성물은 내부 장기의 세포들에 작용할 수 있는 발암물질들을 생산할 수 있다.
담배와 연관된 악성종양들이 미국에서 남자들 가운데 암사망의 1/3을 차지하고 있고 여성 암사망의 10% 이상을 차지하며 불행히도 이 수치는 여성에서 증가하고 있다.
2차 세계대전 이후 여성들의 흡연증가로 1988년도에는 여성 폐암 사망이 유방암 사망을 능가했다.
알콜 음료 소비는 담배로 인한 종양의 발생빈도를 가속화시키는 것으로 나타났다.
비흡연시 알코올은 간세포암의 원인 인자가 되는 것 같다.

현재 암에 대하여 분명하게 가장 효과 있는 유일한 조치는 분자 유전적 연구의 적용보다는 금연에 있다.
폐암은 다행스럽게도 금연 후에는 위험도가 점차 감소해서 10년에서 15년 후에는 비흡연가와 거의 같아진다. 금연이 어렵기 때문에 금연에 대한 의사들의 역할은 무척 중요하다. 의사들은 강력한 금연 메세지를 전달하여야 한다.

암의 직업성 원인들의 예
병인 악성 종양의 부위
비소(무기)석면벤젠벤지딘크로움 화합물방사선(채광, 다이얼 도장)머스타드 가스다환성 탄화수소(석탄 부산물)염화 비닐 폐, 피부, 간.중피, 폐백혈병방광폐여러 부위폐폐, 피부간의 맥관육종



발암물질에 대한 직업적 노출 :

런던의 굴뚝 청소부에서 음낭암의 발생률이 비정상적으로 높았다.
요즘 피부암(음낭암을 포함해서)은 런던 굴뚝에서 접촉된 물질들과 같은 다양한 코울 타르 산물들에 의해 유발되어질 수 있다고 알려졌다.
역학적 조사에 의하면 또한 폐암이 석탄 부산물에 노출과 연관되어 있다.

담배 연기의 성분들을 포함한 화학적 발암물질이 발암 과정에 유전적 돌연변이의 매개체로서와 유전적 돌연변이를 가진 세포들의 증식의 촉진자로서 두 가지 역할을 한다.


대기오염 :

폐암의 발생빈도가 흡연과 어떤 산업성 및 직업성 노출(주로 코울 타르와 연소 부산물에 연관된)에 의해 증가된다는 것은 분명하다.
일단 이러한 물질들에 대한 노출로 인한 위험들이 고려되어진다면 대기 오염과 폐암을 연결하는 역학적 증거는 아직 결정적이지 않다. 도시 공기에 있어 다환탄화수소와 벤조피렌의 증가된 양과 폐암 발생빈도의 상관성 연구들은 직업적 노출뿐만 아니라 흡연을 통한 이러한 화합물들에 대한 노출 영향을 배제하기 힘들기 때문에 복잡하다.


약 제 :

어떤 약물과 호르몬은 발암물질로 알려져 있다. 한때 임신 여성에서 유산을 감소시키기 위해 사용되었던, 합성 비스테로이드성 에스트로겐, 디에틸스틸베스테롤(DES)에 임신중에 노출되었던 딸들에 있어서 질과 자궁 경부암의 발생빈도가 높았다.

결합 에스트로겐은 폐경기 증상 치료로 투여 받았던 환자들에서, 자궁내막암의 발생빈도를 높이는 것으로 알려졌다. 동시에 에스트로겐 용량을 감소시킨 황체호르몬을 동시에 사용하였을 때는 이러한 문제를 피할 수 있다.


알킬화제들은 급성 골수성 백혈병과 아마도 다른 악성종양들의 발생빈도를 높이는 것으로 알려졌다.
이러한 약제들은 암의 불량한 예후가 장래 추가 암의 발생빈도보다 중요할 때 치료 목적으로 사용되어진다.
이러한 위험 때문에 알킬화제들의 사용을 피하는 새로운 약물요법들이 예를 들면 호즈킨 병에 있어서와 같이 화학요법으로 실질적인 장기간 이익이 실증되어졌던 경우에 연구되어지고 있다.

면역 억제제인 azathioprine과 prednisone으로 치료받고 있는 장기 이식 수용자들은 다양한 고형암뿐만 아니라 조직구성 림프종의 발생빈도가 높다.
이와 유사한 암 발생빈도 증가가 후천성 면역 결핍 증후군과 같은 후천성 면역 결핍증이나 유전성 면역 결핍증에서 관찰되고 있다.
이는 감소된 면역 감시로 인한 것으로 여겨져 왔지만 잠복 발암 바이러스의 활성화나 면역계통의 기능부전과 더불어 만성 면역 자극들로 인한 것이라는 다양한 다른 설명들이 있다.



식 이 :

발암(carcinogenesis)에 있어 식이와 영양의 역할에 대해서는 적극적인 연구가 이루어져 왔으나 아직까지도 분명히 밝혀지지 않고 있다.

발암에 대한 수많은 영양적 가설이 제시되어 왔다.

이중 일부는 과학적인 증거가 없는 비전통적인 암 치료법으로 발전되기도했다.

불행히도 이러한 항간의 식이요법은 이미 증명되어진 치료법으로 종종 치유가 실패한 환자들에게 전파되어 일시에 건강 식이가 대중들에게 강조되었다.

암발생 빈도의 국제적인 변이의 역학적 분석과 서로 다른 식이 습관을 가지고 있는 인구 집단에서 암의 형과 빈도를 비교해 보면 많은 주요 부위 암의 발생이 식이에 많은 영향을 받는다는 것을 알 수 있다.

잠정적으로 세워진 식이지침은 두가지로 구성되어 있는데 첫째는 좋은 영양 습관이며 둘째는 암 발생의 위험을 줄여 보자는 것이다.
(1) 포화 및 불포화 지방의 섭취를 전체 에너지 량에서 차지하는 현재 평균 수준(40%)을 30%로 낮추라.
(2) 과일류(특히 감글류), 채소류(특히 카로텐이 풍부한 것과 십자화과) 및 곡물류(섬유질)를 매일 섭취하라. 이렇게 하면 비타민 A와 C 그리고 섬유질이 풍부하게 공급되므로 따로 보충해 주지 않아도 된다.
(3) 소금에 절인 음식이나 훈제 음식의 섭취를 최소화하라.
(4) 알코을 음료의 섭취는 적당히 하라. 이는 어떤 암의 위험도를 높이며 특히 흡연을 같이 할 경우 더욱 그렇다.


실험실의 연구 결과는 역학적 조사로부터 얻어진 추론을 지지해 줄 수 있는 방법이 되지만 식이 요소들이 암 발생에 어떻게 영향을 미치는지를 이해하기 위하여 추가적인 연구가 필요하다.

많은 역학적 연구에서 대량의 지방 섭취가 여러 부위의 암, 특히 유방암과 결장암 발생에 관련이 많은 것으로 밝혀졌다.
이러한 관찰 결과를 설명할 수 있는 가설은 지방 과다의 증가로 androstenedione을 estrone으로 전환이 증가되고 이것이 유방암 발생에 영향을 줄 수 있을 것으로 추측한다.
담즙산염 배설 증가의 자극으로 장내 정상 세균총에 변화를 주어 결장내 세균으로부터 발암물질의 생성을 증가시킨다는 것이다.
식이 섬유는 잠재성 발암물질의 결장 통과 시간을 줄여주는 역할을 하는데 이로써 열대 아프리카에 장암과 직장암 발생빈도가 낮은 이유를 설명할 수 있다.

비타민 C는 위장관에서 N-nitroso 화합물의 내인성 생성을 막아 암을 예방할지도 모르는데 사람에서 비타민 C 복용이 암을 예방할 것이라는 연구 결과는 아직 없다.
근래 새로운 관심의 대상이 되는 것은 비타민 A와 E 섭취를 늘이면 악성종양의 위험을 줄여 줄 것이라는 가능성이다.

Retinoid는 두경부 종양 치료후에 발생하는 2차 악성종양의 발생률을 낮추어 주는 것으로 알려져 있다.
특정 비타민이나 미네랄, 혹은 보통 식사에서 제공되는 것보다 많은 양의 영양 보충식이 어떤 효과가 있는지를 밝혀 내기 위해서는 보다 심도 깊은 임상시험이 필요할 것이다.

의사들은 암 환자가 시도하려고 요구할 수 있는, 과학적으로 입증되지 않은 식이요법들에 대해 경계하여야만 한다.
입증된 치료법으로 치유될 수 있는 암 환자가 이런 류의 식이요법에만 의존하도록 잘못 인도되는 일이 있기 때문이다.


바이러스 :

비록 바이러스의 발암에 대하여 동물실험으로 광범위한 연구가 시행되었지만 지금까지 밝혀진 바는 사람에서는 단지 소수 암에서 바이러스가 직접 원인으로 관련되어 있었다.

HTLV-I(human T lymphotrophic virus I) 감염이 성인 T 세포 백혈병(adult T cell leukemia)을 초래할 수 있으며 이는 일본과 서인도에서 여러차례 잇달아 보고된 바 있다.

아시아와 아프리카의 유행 지역에서 간세포암의 발생빈도는 이전의 B형 간염 바이러스 감염과 밀접한 관련성을 보여주는데, 보균자를 추적해 보면 인과관계가 매우 높게 나타난다.
간세포의 만성 바이러스 감염은 암발생이 되기 쉽다.

말라리아, 영양 실조, 그리고 아플라톡신에 노출을 포함한 다양한 원인 인자가 있을 수 있다.
아시아와 아프리카에서는 전체 암의 30%를 간암이 차지하여 심각한 보건상의 문제가 되고 있다.

성적으로 전파되는 단순포진 Ⅱ 바이러스와 자궁경부암의 발생빈도 사이에는 통계학적인 상관성이 매우 높은 것으로 나타나고 있다.
Ebstain-Barr 바이러스는 아시아에서는 비강인두 암뿐만 아니라 아프리카의 버키트 림프종(Burkitt's lymphoma)과 밀접한 관련이 있다.
이러한 암의 발생에 보조 인자로 아프리카 버키트 림프종은 말라리아의 전 유행 지역을, 중국인에서 비강인두 암 발생에는 조직 적합항원의 특정형을 들수 있다.
Ebstain-Barr 바이러스가 인체 B 림프구에 감염되어 세포 배양에서 세포들을 형질전환을 일으킬 수 있는 능력을 보면 이 바이러스가 악성종양 발생에 어떤 역할을 할 것으로 추측할 수 있다.