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백혈병: 급성 림프구성 백혈병

작성자 닥터코리아 조회수 2880
급성 림프구성 백혈병 (Acute lymphoblastic leukemia ; ALL)


【 병리】
French-American-british(FAB) 국제 분류법

FAB 분류에서는 ALL L1, L2 및 L3로 종류를 분류
L1 90%, L2 50~15%, L3 1%미만의 빈도를 보인다.

T 세포 백혈병을 ALL 환아의 약 15%에서 볼 수 있는데, 환아들의 백혈구 수가 높고, 큰 남아에 많으며, 림프절 종대나 종격동 종괴, 간비 종대, 중추 신경계 침범을 보이는 빈도가 높고 예후가 좋지 않다.

염색체 분석 기술이 발달되어 백혈병 세포 연구에 적용되면서, 90% 이상의 ALL 환아에서 염색체 숫자나 구조 이상을 볼 수 있다.


【 증상】

ALL 환아의 약 2/3는 진단이 되어질 당시 4주 이내에 이상 소견을 보인다.

최초 증상은 대개 비특이적인 증상인 오심, 무기력, 보채는 양상을 나타낸다.

환아들은 바이러스성 상기도 감염이나 발진이 발생하여 완전히 회복되지 않고 지속되는 양상을 보인다.
골수 장애가 진행되면서 골수에서 정상적으로 형성되어야 할 적혈구, 과립구, 혈소판 등이 병적으로 증식하는 백혈병 세포로 대치됨으로써 이들 정상 세포들의 부족으로 인한 증상과, 백혈병 세포가 골수, 림프절, 간, 비장, 기타 기관을 침범하여 증식함으로써 생기는 증상이 나타날 수 있다.

초기 검사상 대부분의 환아들은 창백하고 50%에서는 피부 자반이나 점막 출혈을 보인다.
약 25%에서는 발열을 동반하는데 이는 상기도 감염이나 중이염으로 인한 것으로 잘못 오인될 수 있다.
림프절 종대가 두드러지게 나타나기도 한다.
비장 종대는 환아의 60% 정도에서 나타나지만, 간 종대는 덜 빈번하게 나타난다.
환아의 25%에서는 극심한 골통이나 관절통을 보이는데, 이는 연골 주위골(perichondral bone)이나 관절에 백혈병 세포가 침윤하거나 골수강 내 백혈병 세포가 증식한 때문이다.
드물게 백혈병 세포가 중추 신경계를 침범, 증식함으로써 두통, 구토, 시력 장애, 뇌막염 증상을 일으킬 수 있고, 뇌신경의 침윤으로 안면 신경 마비, 안검하수 , 제6신경 마비로 인한 diplopia 등을 보일 수도 있다.

초기 증상으로 종격동 종대가 있으면서 골수가 백혈병 세포로 침범되어 백혈병으로 진단받는 환아들이 있는데, 보통 10세 이상의 남아에서 자주 보이며, 백혈병 세포가 T 세포 표지자를 가지고 있는 예가 많다.

이들의 예후는 백혈병 환자 중에서도 매우 나쁜 것으로 알려져 있다.
T cell과 B cell ALL은 좀더 나이가 든 연령층에서 생기고, 반면 non-B, non-T cell ALL은 7세 이하의 어린 연령층에서 많다.

고환, 난소, 심낭(pericardium), 흉막, 복막 등도 백혈병 세포로 침윤될 수 있고, 신장도 침윤되어 촉진상 크게 만져지지만 신장 기능 장애까지 되는 예는 드물다.

백혈병 치료 초기에 수많은 백혈병 세포들이 파괴되면서 그 최종 산물인 요산(uric acid) 결정체가 신장에 침착되어 폐쇄를 일으키는 요산 신질환(uric acid nephropathy)을 일으킬 수 있다.
치료를 시작할 때 환자를 주의 깊게 관찰하면서 충분한 수액 공급, 소변의 알칼리화와 함께 allopurinol을 같이 쓰면 방지할 수 있다.

【 검사 소견】
초기 검사상, 비록 25%의 환아에서만 6g/dL 이하의 혈색소치를 나타내지만, 대개 말초 혈액 검사상 빈혈, 과립구 감소, 혈소판 감소와 백혈병 세포가 나타나는 것이 보통이다.

대부분의 환아에서 혈소판 감소를 보이지만 25%나 되는 환아에서는 100,000/㎣ 이상을 보인다.

총 백혈구 수는 환자의 50%에서 10,000/㎣ 이하를 보이고 20%에서는 50,000/㎣이상을 보인다.

빈혈은 주로 정구성 정색소성이며 적혈구 생선의 부전으로 망상 적혈구 수가 감소한다.

백혈병의 진단은 말초 혈액 검사상 모세포들(blast cells)의 출현을 통하여 의심할 수 있으며 골수 천자 검사를 통하여 확진할 수 있다.

골수 천자 검사는 백혈병 진단과 형태학적 분류에 필수적이며 blast가 25% 이상인 경우 ALL의 진단이 가능하다.

골수 천자가 불가능하거나 골수 내검체가 저세포성을 나타낼 경우에는 골수 생검이 필요하다.

종격동 종양의 유무의 확인을 위하여 흉부 X선 촬영이 필요하며, 골에서의 백혈병 세포 골에서의 증식을 진단하기 위하여 골방사선 사진 촬영이 필요할 수도 있다.

발병 초기에 백혈병 세포의 중추 신경계 침범 유무에 예후에 중요하므로 뇌척수액 검사 또한 반드시 시행되어야 한다.

림프 모세포(lymphoblast)와 골수 모세포(myeloblast)는 형태학적으로 어느 정도 차이가 있으나, 정확한 구분 및 아형(subtype)의 분류를 위하여 세포 화학적 검사가 필수적이다.

세포 화학 검사는 중추 신경계나 고환에서의 재발을 조직학적으로 진단하기가 어려운 경우 확진하는 데에도 도움을 준다.

혈청 요산(uric acid) 및 LDH 값은 백혈병 세포가 많이 증식하고 한편으로는 파괴되고 있으므로 상승되어 있다.

전해질 이상이나 칼슘, 인과 같은 대사 이상을 초래하기 쉬우므로 반드시 조사해야만 한다.

진단시 필요한 검사를 하는 동안 수혈을 보류할 필요는 없다.
병력, 이학적 검사, 벙리학적 검사 등으로도 5~10%의 환자에서는 진단이 어려울 때가 있다.

【 감별 진단】
원인 불명의 열이 있는 경우,
류머티스성 열,
류머티스양 관절염,
아급성 세균성 심내막염,
골수염과의 감별이 필요

신경모 세포종이나 림프종 등이 골수를 침윤했을 때와도 감별

감염성 단핵구증과도 감별
Paul-Bunnel test, EBV에 대한 항체 증명 등으로 구별할 수 있다.

출혈 경향을 나타낼 수 있는 질환(특발성 혈소판 감소성 자반증, 재생 불량성 빈혈 등)과 감별을 요한다.

림프절 종대와 간비 종대를 가져오는 질환, Hodgikin병, 비 Hodgikin 림프종, histiocytosis 등과도 감별해야 한다.

【 치료】

백혈병 치료의 목적은 병의 완치와 환자를 정상적인 사회 생활이나 기능애로 복귀시키고 육체적인 안녕을 기하는 데 있다.

백혈병은 현재 소아 ALL의 완치율은 약 70%에 이르고 있다.


관해 도입(Induction of remission)

대부분의 경우 관해 도입 치료를 위하여 Vincristine, Prednisone, L-asparaginase의 3가지 약물을 사용
소아 ALL 환자의 98%는 4주(5% 이하에서는 6주)면 완전 관해에 들어간다.

관해 도입 치료 기간 중 감염과 출혈 등에 특별히 주의를 기울여 항생제, 적혈구 및 혈소판 수혈 등으로 보조 치료가 필요하다.

전해질의 불균형과 요산 신질환의 가능성 유무를 미리 파악하여, 충분한 수분을 공급(3L/㎡)하고 xanthine oxidase inhibitor인 allopurinol(300~600mg/㎡/일)을 복용시키며, sodium bicarbonate로 소변을 알칼리화하여 신장 내에서의 요산 침착을 방지하도록 한다. 만약 신 기능이 악화되면 혈액 투석을 시행해야 한다.


관해 유지(Maintenance of remission)

일단 관해 상태가 되면 몸 안에 남아 있는 백혈병 세포를 더욱 줄이고 관해를 유지하기 위하여 항백혈병제를 계속 사용한다.

치료 약제
항대사제인 methotrexate, 6-mercaptopurine
vincristine,
prednisone 등

2년 또는 3년간 투여

치료 계획은 병원에 따라 조금씩 차이가 있을 수 있고 다른 약을 첨가하기도 한다.


일단 관해에 들어간 후 중추 신경계에 대한 백혈병 침범의 예방을 시작한다.
중추 신경계에 대한 예방 치료를 하지 않는 경우 중추 신경계 ALL 환아의 50% 이상에서 첫째 번 재발 부위가 된다.

뇌척수액 검사상에 백혈병 세포가 보이지 않을지라도 대개 뇌수막을 따라 존재하며 이들 백혈병 세포들은 전신 항암 치료에도 불구하고 약제의 혈뇌장벽 투과성이 나쁘기 때문에 살아남게 된다.

중추 신경계 재발 예방을 위하여 두개 내 방사선 조사와 척수강 내 methotrexate 주입으로 치료를 하고 있다.

두개 내 방사선 조사로 인하여 후기 신경 정신적 장애가 야기됨에 따라 근래에는 예후 양호군(good prognosis group) 환자에게는 두개 방사선 조사를 하지 않고 척수강 내 methotrexate 주입으로만 치표하는 방법도 시도되고 있다.


면역 요법(Immunotherapy) 및 생물학적 반응 조절 물질

화학 요법과 더불어 능동적 또는 수동적 면역 요법이 시도
암에 대한 생물학적 반응을 조절함으로써 치료 효과를 얻는 방법이 활발히 진행되고 있다.
Cytokine, 성숙 분화 유도 제제, 과립구 또는 과립구-거식 세포 집락 자극 인자 등이 이에 속한다.

조혈 모세포 이식(Hematopoietic stem cell transplantation)

HLA가 일치하는 형제가 있을 때 조혈 모세포 이식을 시행
ALL의 둘째 번 관해시(ALL의 경우에는 항백혈병제로 치료하는 것이 효과가 더 좋으므로, 일단 골수에 재발할 경우 시도함)에 시행할 경우에는 30~50%의 장기 생존율을 기대할 수 있다.

감염에 대한 치료

감염은 출혈과 더불어 백혈병 환자의 주요한 사망 원인의 하나이다.

과립구가 적은 환자에게 위험성이 많다.

Pseudomonas, E.coli, Klebsiella-aerobacter, staphylococci, Pneumocystis carinii, Candida albicans 등의 보통 상태에서는 말썽 없는 균들이 문제가 된다.

원인균이 밝혀질 경우엔 거기에 맞는 항생제를 사용하고, 균의 동정을 알 수 없을 때에는 cephalosporin, cloxacillin, carbenicillin, gentamicin, Bactrim, clindamycin 등을 조합 또는 합병해서 쓴다.

과립구가 적은 환자의 경우, 적절한 과립구 또는 과립구-거식 세포 집락 자극 인자를 사용할 수 있다.

대부분의 항백혈병제는 환자의 면역성을 저하시키므로, 환자들이 바이러스에 감염되는 비율이 높다.

특히 수두에 걸리면 매우 중한 결과를 나타내므로 수두에 걸린 환자와 접촉을 피하는 것이 매우 중요하다.

접촉 했을 때에는 대상 포진(herpes zoster) 회복기 환자의 면역 글로불린(zoster immune globulin : ZIG)을 주사한다.

일단 수두가 발병하면 우리 나라에서는 이러한 ZIG를 얻기가 힘들기 때문에 interferon이나 그 밖의 항바이러스제를 써서 효과를 보기도 한다.

요즘은 수두에 면역이 없는 환자들에 대해서 예방 접종을 실시하기도 하는데, 생백신이므로 접종하기 전 면역학적 검사를 실시해 면역 상태가 정상인 환자들에 대하여 관해 중에 있을 때 1~2주간 화학 요법을 중단한 후 백신을 주고, 다시 2주 후에 화학 요법을 시작한다.

백신 접종 후에는 환자의 상태를 면밀히 관찰해야 한다.
원칙적으로 이와 같은 생백신은 주지말아야 하며, 치료 종결 후 6개월 동안 또는 면역 기능이 회복될 때까지는 주어서는 안 된다.


출혈에 대한 치료

다량의 출혈을 할 경우에는 신선한 혈액으로 수혈을 한다.
혈소판이 적어서 출혈을 하는 경우에는 혈소판이 많은 혈장이나 농축 혈소판 수혈을 한다(4~5 units/㎡).

일반 보조 요법

관해 중에는 보통 아이들과 같은 생활을 하게 된다.
예방 접종시에는 생백신을 주지 말고, 구강 위생을 비롯하여 일반 위생에 각별히 주의함으로써 그로 인하여 발생될 수 있는 감염 질환이나 다른 질병들을 미리 에방한다.


【 재발】

백혈병은 어떤 부위에서도 재발될 수 있지만, 골수 재발이 가장 흔하다.

골수 재발의 경우 전에 사용하지 않은 약제를 포함시켜 강화된 항암 치료를 시행할 때 15~20%에서 치료될 수 있으며 특히 첫 번째 재발까지의 기간이 길었던 경우(18개월 이상) 더 좋은 예후를 보인다.

치료 과정 중에 재발한 경우 강화된 항암 치료와 함께 조혈 모세포 이식이 고려되기도 한다.

골수 이외의 재발 장소로 중추 신경계와 고환이 중요한데, 중추 신경계 재발의 경우 뇌압 상승과 함께 구토, 두통, 기면 등의 증상을 보일 수 있다.
이 때 척수강 내 화학 요법으로 인한 증상과의 감별이 필요하며 확진은 뇌척수액에서 백혈병 세포를 발견함으로써 가능하다.

일단 재발한 경우에는 미성숙 백혈구 세포가 제거될 때까지 최소한 4~6주간 척수강 내 화학 요법을 실시한 후 중추 신경계에 방사선 조사를 시행한다.

한쪽 또는 양쪽 고환에 무통성의 종창 소견을 보이면 고환 재발을 의심해야 하며, 확진은 고환 생검으로 한다.
치료에는 반드시 생식선의 방사선 조사가 포함되어야 한다.


【 예후】

소아기 ALL의 전체적인 생존율은 약 80%
진단되어질 당시 보호자들에게 완치 가능한 병임을 확신시켜 주는 것이 중요하다.

ALL 예후 불량 요소들

• 1세 이하 또는 10세 이상, 남자 아이
• 말초 혈액 백혈구 수 100,000/㎕ 이하, 높은 혈색소 값
• 간종대 또는 비장 종대가 상당히 심한 경우
• Leukemia cell ploidy 50 chromosome 또는 그 이하 (DNA index 1.16이하)
• 염색체 재배열(11q23)이나 전좌
예) t(1:19)를 동반한 B-progenitor cell ALL이나 t(9:22), t(4:11)의 경우에는 좋지 않은 예후를 보인다.
• 상부 종격동에 덩어리가 커져 있는 경우
• 형태학적 분류상 FAB L2 또는 L3형
• B세포, T세포 또는 pre-B ALL
• 중추신경계 백혈병의 존재

예후 인자를 나누어서 치료하는 목적

재발의 가능성이 적은 양호군의 환아들에게는 독성과 부작용이 적으면서 효과적인 치료를 하여 신경 손상이나 지능 장애 등을 방지하고, 불량군에게는 더 강하고 집중적인 치료를 하기 위해서이다.



5년 생존율

예후 양호군 80~90%,
예후 중간군 60~70%,
예후 불량군 40~50%,
영아 ALL 10~30%,
lymphoma성 백혈병군 40~50%



따라서 치료의 후유증에 의한 영향을 적게 받도록 함으로써 되도록 정상적인 사회 생활을 영위할 수 있도록 해주어야 한다.