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골수의 적혈구 형성 부전에 의한 빈혈(Anemias of inadequate production)

적혈구의 조직 산소 공급이 저하될 때,
심박출량의 증가,
적혈구 내의 2.3-DPG의 증가,
적혈구 조혈 인자(erythropoietin : Epo)의 증가 등
다양한 기전을 통하여 부족을 보충한다.

Epo에 대한 반응으로 골수 내 적혈구 조혈은 몇 배나 증가하여 적혈구 수명의 경중도 저하를 보상하게 된다.

여러 종류의 빈혈에서는 골수가 지속적 조혈과 적혈구 총량의 증가를 유지할 수 있는 기능을 상실할 때가 있다. 이러한 경우에 말초 혈액 내의 절대 망상구 수가 저하된다.

아동기 전반 기간 동안 총적혈구 중 정상 망상구는 약 1%정도이며, 적혈구 수를 약 4.0*106/㎕로 계산한다면 정상 망상구 절대수는 40,000/㎕이다.

빈혈 발생시 Epo 생산과 절대 망상구는 증가할 것이다.

빈혈시에도 망상구 비율이 정상이거나 저하된다면 비교적 골수 부전이나 무효 조혈(ineffective erythropoiesis)(즉, 거대 적아구성 빈혈, 지중해 빈혈)의 가능성을 보인다고 할 수 있다.

혈청 transferring receptor(TfR)치의 측정이나 골수 검사로 이러한 가능성 중에서 무효 조혈을 감별할 수 있는 이유는 무효 조혈 때 골수 적혈구 교체의 증가로 TfR가 증가하며 적혈구 조혈의 골수 내 감소시에는 저하하기 때문이다.

(1) 순적혈구 빈혈(Pure red blood cell anemia)

1) 선천성 순적혈구 빈혈(Congenital hypoplastic anemia, Diamond-Blackfan syndrome)

드문 질환
초기 영아기에 흔히 안면 창백으로 증상이 시작되나 후기 아동기에 발현할 수도 있다.
50% 이하의 환아에서 생후 2개월 전에, 75%가 6개월 전에 진단된다.
가장 특징적인 양상은 대구성 빈혈, 망상구 저하, 정상골수에서 적혈구 전구 세포가 저하되거나 전무한 소견을 보이는 것이다.

【원인】
약 20%의 경우 가족 내 발생 예로 유전적 기전이 제시되지만 유전적 결함이 뚜렷하지 않고 가족에 따라 우성 또는 열성 양상을 보인다.
남녀의 비는 동일하다.
Epo는 빈혈 정도에 비하여 증가한다.
적혈구 전구 세포 억제의 이유로 면역학적 기전이 제시되기도 하지만 수혈에 의한 감작일 가능성이 높다.

1차적 결함은 적혈구 전구 세포에 있는 것이고 정상 간 세포(stem cell)에 대한 면역학적인 손상 때문은 아니다.

【증상】
다수의 환아에서 생후 수 일 내에 안면 창백을 보이나, 태생기 조혈은 대개 적절하다.
심한 빈혈은 보통 생후 2~6개월 내에, 간혹 그 이후에 뚜렷해진다.
초기에는 간 비장 종대는 없다.
환아의 약 1/3에서 선천성 기형을 동반하고, 특히 안면이형증 또는 triphalangeal thumb등의 상지 기형이 나타난다.
기형은 다양하여 대다수 환아에서 특수 양상은 뚜렷하지 않다.

【검사 소견】
적혈구는 흔히 대구성이지만 엽산, 비타민B12는 증가한다.
적혈구 분포는 미성숙 적혈구군에 특징적인 Hb F의 증가, I 항원 표현의 양상을 보인다.
ADA 활성도가 적혈구 내에 증가한다.
초기에 일시적 혈소판 감소와 간혹 호중구 감소도 보일 수 있다.
망상구는 빈혈이 심해도 낮다.
골수 내 적혈구 전구는 심한 감소를 보이나, 기타 계열은 정상이다.
혈청철은 증가된다.
골수 배양에서 CFU-E와 BFU-E가 수적 감소를 보인다.


【예후】
Corticosteriod 치료 반응군에서 예후가 좋으나, 나머지 경우 수혈에 의존하게 된다.
일부(약 14%)에서 자연 회복을 보인다.
아동기 후기까지 100회 이상의 반복 수혈을 요할 수 있어 철 제거를 위한 적절한 chelation 요법 없이는 혈철 침착증(hemosiderosis)이 초래될 수 있다.
철 제거 예방이 안 된 경우나 수혈로 인한 만성 감염 환아에서 간 비장 종대와 백혈구, 혈소판 감소가 나타나는 비기능 항진증이 초래될 수도 있다.

【치료】
Corticosteroid 치료는 일찍 시작하면 효과적인 경우가 많은데, 효과 기전은 분명하지 않다.
초기에 prednisone 2 mg/kg/일을 3~4회 분복 투여하면 1~3주 후에 정상치에 도달할 수가 있다.
그 후 효과를 보이는 최소량으로 절감할 수 있는데, 혈색소치를 10g/dL 이상으로 유지하도록 투여량을 조절하게 된다.
일부 환아에서는 2.5mg/일의 prednisone으로 효과가 유지된다.

치료에 반응을 보이지 않는 경우 생명 유지를 위하여 4~8주간 간격으로 적혈구 수혈이 요구된다.
혈청 ferritin치가 1,000mg/dL 이상으로 과다 철 침착이 나타나면 전지 동력의 휴대용 펌프로 deferoxamine을 피하 주사하는 chelation 요법을 성장 지연의 부작용을 피하기 위하여 되도록 5세 이후에 시작한다.

Deferiprone(L1)이라는 새로운 경구 chelator가 캐나다 등지에서 임상 시험 중에 있다.

Androgen, cyclosporine A, cyclophosphamide, ATG , 대량 IVIG, Epo, IL-3 같은 치료법은 효과에 대한 보고 결과가 아직 일관성이 없고 부작용 빈도가 높다.

Methylprednisone 대량 정맥 주사가 일부에서 효과를 보인다.
비장 절제 수술시 비기능 항진증이나 동종 면역 상태에서 수혈의 요구량은 감소시킬 수 있다.

Corticosteroid에 반응하지 않은 예에서는 골수 이식이 고려된다.
HLA가 적합한 신생아 형제 자매의 제대혈 이식도 조혈 재생에 좋은 성적을 나타내고 있다.


선천성 순적혈구 빈혈

골수 조혈 장애가 주로 신생아기에 시작된다.
내구성 빈혈, Hb F 및 적혈구 ADA의 증가, 골수 내 공포(vacuolated) 적아 세포 및 골수모구, 간혹 호중구 감소와 혈소판 감소가 나타나는 특징이 있다.

기타 양상: 성장 장애, 인슐린 의존성 당뇨병, 췌장 섬유화로 인한 외분비 장애, 유산산증, Fanconi신 증후군, 근육 및 신경 장애가 나타나고 흔히 조기 사망이 초래된다.
이 다장기 질환은 부위 조직이나 환자에 따라 다양한 mtDNA 결손에 의한 것으로 밝혀진다.
임상 증상이 다양하고 조직 내 mtDNA 비율의 시간적 변화가 적혈구 조혈의 자연 회복을 초래하기도 한다.



2) 후천성 순적혈구 빈혈
(Acquired pure red blood cell anemias)

소아에서는 드물고, 대부분에서 원인이 불명하다.

후천성인 경우 corticosteroid 치료에 반응하는 수가 있어 만성 경과시에는 시도가 고려된다.

다량의 chloramphenicol도 적혈구 생성을 억제하여 망상구의 감소, 적혈구 생성을 억제하여 망상구의 감소, 적혈구 생성 저하, 골수 내 vacuolated pronormoblast가 나타나나 투여를 중지하면 역전될 수 있다.

여러 가지 바이러스 감염 후에 일시적인 적혈구 생성 부전이 올 수 있는데, Parvovirus B19에 의한 경우가 확인된 대표적인 예로 주로 적혈구 수명이 단축된 용혈성 환아에서 aplastic crisis 형태로 심한 빈혈을 초래한다.

적혈구 생성을 억제하는 기타 바이러스의 경우에는 보통 적혈구 이외의 혈구 계열 중 최소한 한 계열 이상의 혈구 생성이 억제되며, 면역적 기전으로 말초 혈액 내 파괴의 증가도 초래한다.
간염 바이러스(non-A, non-B, non-C), EBV, CMV, HIV 감염 등이 포함된다.


(2) 소아기 일과성 적아구 부족증
(Transient erythroblastopenia of childhood ; TEC)

심한 일시적 형성 부전 빈혈 증후군
6개월~3세 사이의 정상아에서, 대개 생후 12개월 이후에 발병한다.
바이러스 감염 후에 흔히 나타난다.

망상구와 골수 내 적혈구 감소가 현저하지만 백혈구와 혈소판 수는 보통 정상이다.
MCV, 회복기전의 Hb F, 적혈구 adenosine deaminase(ADA)는 정상이다.
선천성과의 감별은 어렵지만 발병 연령, 나이에 따른 MCV, Hb F, ADA가 도움이 된다.

대개 1~2개월 이내에 회복하고 재발은 드물다.
Hb 3.5g/dL 이하의 심한 빈혈시 초기 회복 징후가 없을 때 수혈이 필요할 수 있다.
빈혈의 진행은 느리고 심한 경우에만 증상이 나타나며, corticosteroid는 도움이 되지 않는 것 같다.


(3) 범혈구 감소증
(Pancytopenia)

골수내 조혈 전구 세포의 형성 장애, 파괴, 또는 골수의 종양 세포 침윤이나 섬유화로 인한 골수 대치에 의하여 초래된다.

범혈구 감소증은 골수내 모든 계열의 혈구의 소실을 의미한다.

빈혈, 호중구 감소 및 혈소판 감소가 발생
정도와 경과 기간에 따라 중증의 질환이나 사망으로 진행할 수 있다.

범혈구 감소는 선천성으로도 발생하는데, 조혈 전구 세포에 대한 유전적 결함의 결과로 나타나는 경우이다. 후천적으로 발생하는 경우에는 조혈 전구 세포의 직접적인 파괴, 조혈 전구 세포나 조혈 미세 환경의 면역적인 손상, 또한 조혈 전구 세포의 억제나 종양 세포 및 섬유화로 인한 대치 현상으로 나타나게 된다.