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간에서의 약물대사

작성자 닥터코리아 조회수 1718


간에서의 주요 대사경로와 그 대사를 받는 약물





간에서의 약물대사



약물의 대사는 소화관, 신, 폐, 피부 등에서도 이루어지지만

대부분이 간에서 이루어진다.

간에서 약물대사에 관여하는 세포부위는 microsome분획에 존재하는

약물대사효소계이고 약물대사반응의 과정은 크게 제 1상 반응(Phase Ⅰ)과

제 2상 반응(Phase Ⅱ)으로 나뉜다.



제 1상 반응은 기능기(functional group)를 도입하는 반응과정으로

많은 지용성 약물이 산화, 환원, 가수분해 등을 받아서 극성기를 생성한다.



제 2상 반응은 포합반응으로서 모화합물이 가지고 있는 극성기

또는 제 1상 반응에 의해 생긴 극성기에 생체성분(glucuronate, sulfate, glutathione 등)이

결합한다.



제 1상 반응의 생성물이 그대로 배설되는 경우도 있지만

보통 포합반응을 받아서 뇨나 변으로 보다 배설되기 쉬운 형태로 된다.



· 제 1상 반응



산화(Oxidation) : microsome내 CYP450 mixed function oxidase system에 의해

주로 일어나는 반응으로 CYP450는 약물을 비롯한 외래물질의

산화에 중심적인 역할을 수행하므로 약물대사에서 매우 중요하다.





환원(Reduction)



많은 부분이 microsome에서 행해지며 환원에 관여하는 효소는 여러 종류이고

기질에 따라 다른 효소가 작용하며 CYP450가 관여하는 반응도 있고

세포내 glutathione에 의해 비효소적으로 행하여지는 환원반응도 있다.



가수분해(Hydrolysis)



esterase, amidase, epoxide hydrolase와 같은 많은 비특이적 가수분해 효소가

관여하며 간이외에 혈장, 신장, 소장에서 발견된다.





· 제 2상 반응(포합반응)



글루쿠론산 포합(Glucuronidation)



약물대사에 있어서 가장 일반적인 포합반응이며 세포의 microsome분획에

존재하는 UDP-glucuronosyl transferase(UGT)이라는 효소군에 의해 촉매된다.

cofactor는 UDPGA로서 이것은 glycogen의 분해산물인 glucose-1-phosphate로 부터 합성된다.

따라서 UDPGA의 잠재적 저장 능력은 매우 커서 이 대사반응은 쉽게 포화되지 않는다.



황산포합(Sulfation)



세포질 분획에 존재하는 두가지 효소군이 sulfate ester의 형성을 촉매하는데,

하나는 주로 내인성 steroid를 포합하는 steroid sulfotransferase이고

다른 하나는 다양한 페놀 유사기질(주로 외래물질)을 포합한다는 점에서

phenol sulfotransferase로 알려져 있다.



이들의 cofactor는 PAPS이며 이는 황을 가지고 있는 아미노산(cysteine, methionine)로부터

합성되나 sulfate의 공급은 제한되어 있기 때문에 이 포합반응은

기질농도가 높으면 포화될 수가 있다.



글루타치온 포합(Glutathione conjugation) :



glutathione포합은 친전자성을 갖는 외래화합물에 대한 매우 중요한 대사반응이다.

친전자성인 화합물(epoxide, aryl화합물, 아질산 에스텔, 올레핀 등의 미변화체 또는 대사물)은

가끔 강력한 독성 또는 발암성을 가진 것이 있어 glutathione포합체로서

배설되는 것은 생체로서는 중요한 방어기구의 하나이다.



기타 포합 반응



아세틸화, 메칠화,아미노산 포합, 글루코오스 포합반응.



Reaction Examples



1. Oxidative reactions



N-Dealkylation



imipramine, diazepam, codeine, erythromycin, morphine tamoxifen, theophylline



O-Dealkylation



codeine, indomethacin, dextromethorphan

Aliphatic hydroxylation tolbutamide, ibuprofen, pentobarbital, meprobamate, cyclosporine, midazolam



Aromatic hydroxylation



phenytoin, phenobarbital, propranolol, phenylbutazone, ethinyl estradiol



N-Oxidation



chlorpheniramine, dapsone

guanethidine, quinidine, acetaminophen



S-Oxidation



cimetidine, chlorpromazine, thioridazine



Deamination



diazepam, amphetamine



2. Hydrolysis reaction



procaine, aspirin, clofibrate

lidocaine, procainamide, indomethacin



3. Conjugation



Glucuronidation



acetaminophen, morphine, diazepam, oxazepam, lorazepam, chloramphenicol, phenytoin



Sulfation



acetaminophen, steroids, methyldopa



Acetylation



sulfonamides, isoniazid, dapsone, hydralazine, clonazepam, procainamide



효소 유도와 효소 억제



효소 유도(enzyme induction)



특정 약물에 노출되었거나 환경 오염물질에 의하여 CYP450의 합성이 증가하게 되는데,

이는 약물의 대사율을 높여 약물 이용율을 떨어뜨린다.

또한, 대사되어야 효과를 나타내는 경우에 효소유도는 약물의 독성과 관계가 있다.

효소 유도를 일으키는 약물로는 barbiturates, carbamazepine, ciprofloxacin,

clofibrate, glucagon, glucocorticoids, isoniazid, phenytoin, primidone,

rifampicin, theophylline등이 있다.



효소 억제(enzyme inhibition)



약물 대사의 억제는 모약물의 혈중 수준을 높여 약물의 효과가

오래 지속되게 되어 약물의 독성과 관련이 있다.

효소 억제를 일으키는 약물로는 allopurinol, amiodarone, chloramphenicol,

cimetidine, corticosteroids, dicoumarol, erythromycin,

fluconazole, itraconazole, glibenclamide, selegiline, tamoxifen, SSRI계 항우울제 등이 있다.