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간기능 장애환자의 약물요법

작성자 닥터코리아 조회수 2800
간기능 장애환자에서의 적정 약물요법



서론



간 질환은 다양한 병태생리적 변화를 초래하여, 혈류의 감소, 간 내부 또는 간 외부로의 혈류단락(shunt), 간 세포기능의 장애, 혈장단백의 양적·질적 변화 및 담즙 분비의 이상이 나타날 수 있다. 따라서 이런 장애로 인해 많은 약물의 체내 동태에 변화가 초래된다.

간은 약물대사에 가장 중요한 역할을 하는 기관이므로, 이 기관에 이상이 오게 되면 그 대사과정에 여러 가지 변화가 생기게 됨은 자명하다. 더욱이 신장 장애환자에서 크레아티닌 청소율을 기준으로 약물투여를 정량적으로 할 수 있는 것과는 대조적으로 간기능에 대해서는 확실한 지표가 없고, 간 질환의 병태생리 또한 아주 복잡하다는 점들이 간 질환 환자에서의 적정 약물투여를 어렵게 한다.





약동학



단백과 결합된 약물의 간내 청소



혈청내의 비결합형 약물(free drug)은 세포막을 통과하여 mixed function oxidase에 도달하게 되므로 혈액내의 유리약물 농도가 높을수록 더 많은 양의 약물이 간에서 추출된다.



fu·CL'int

ER = -------------------------

Q + fu·CL'int



fu : 혈액내 약물의 비결합 분획

CL'int : 유리약물의 내재성 청소율(intrinsic clearance)



이때 치료 범위내에서 약물과 단백의 결합이 일정하다고 가정하면, 매우 낮은 내재성 청소율을 가진 약물의 경우(ER < 0.3인 경우), CLh가 CLint가 된다.



fu·CL'int

CLh = Q ----------------

Q



CLh = fu·CL'int = CLint



그러나 CL'int가 혈류량보다 매우 큰 경우(ER > 0.7인 경우) CLh는 Q가 된다.



간 청소율(hepatic clearance)에 대한 단백결합의 효과는 정확히 측정하기가 어렵다. 특히 용량 제한성이고 단백결합 비감수성인 약물은 낮은 제거율을 가지며, 75~80%이하의 단백결합을 하여 단백결합의 변화의 영향이 적은 약물로서 간 청소율에 의미있는 변화가 없어, 이들 약물의 청소율은 간 내재성 청소율을 잘 반영한다. 용량 제한성이고 단백결합 감수성인 약물은 단백결합률이 높지만 낮은 제거율을 가지므로, 간장질환시 이 단백결합과 내재성 청소율의 변화 모두의 영향을 받으며, 단백결합만 감소한 경우는 청소율이 증가하고 반감기가 감소하게 되나 활성형인 비결합형의 농도는 큰 변화가 없다(표 1, 표 2, 표 3).





주로 간 대사에 의해 배설되는 약물의 약동학적 분류



약물의 종류 배설률 단백결합률(%)



혈류 제한성

Lidocaine 0.83 45∼80

Propranolol 0.6∼0.8 93

Meperidine 0.60∼0.95 60

Pentazocine 0.8 ―

Propoxyphene 0.95 ―

Nortriptyline 0.5 95

Morphine 0.5∼0.75 35



용량 제한성, 결합 감수성

Phenytoin 0.03 90

Diazepam 0.03 98

Tolbutamide 0.02 98

Warfarin 0.003 99

Chlorpromazine 0.22 91∼99

Clindamycin 0.23 94

Quinidine 0.27 82

Digitoxin 0.005 97



용량 제한성, 결합 비감수성

Theophylline 0.09 59

Hexobarbitone 0.16 ―

Amylobarbitone 0.03 61

Antipyrine 0.07 10

Chloramphenicol 0.28 60∼80

Thiopentone 0.28 72

Paracetamol 0.43 5





높은 배설률과 낮은 간제거율을 가진 약물에 대한 간혈류와

효소활성도 증가의 효과



저배설률 약물 (E < 30%) 고배설률 약물 (E > 70%)

간혈류 증가시의 효과

전신청소율(CLS) 무변화 증 가

경구청소율(CLO) 무변화 무변화

생체이용율(F) 무변화 증 가

반감기(t1/2) 무변화 감 소



효소활성도 증가의 효과

전신청소율(CLS) 증 가 무변화

경구청소율(CLO) 증 가 증 가

생체이용율(F) 무변화 감 소

반감기(t1/2) 감 소 무변화



간에서 대사되는 약물의 반감기



정상적으로 약물을 반복투여할 경우 약물의 농도가 일정하게 유지되려면 그 약물 반감기의 약 3~5배의 시간이 필요하게 된다. 따라서 간 질환의 경우는 반감기가 정상인보다 더 길어지고 투여약물도 고농도에 도달되기가 쉽게 되어, 체내에 약물의 축적이 일어나기가 쉽다. 또한 이 반감기의 차이는 간 세포내의 효소활성도뿐만 아니라 간질환시 볼 수 있는 단백결합의 변화에 대한 분포용적의 변화에 의해서도 초래되므로, 간 질환시에는 반드시 청소율과 분포용적을 평가하는 것이 중요하고 반감기를 청소율 변화의 지표로 이용하지 말아야 한다.





간질환에서의 약물요법



간질환은 간세포의 손상, 재생 및 염증으로 인한 혈류의 장애 등을 수반하는 복합적인 변화를 초래하며, 이로 인해 약물의 흡수, 분포, 대사 및 배설 등의 과정에 변화가 생겨 결국 약효에 변화가 온다. 간의 합성기능들은 일반적으로 혈청 알부민, 프로트롬빈 시간 등으로 판정하게 되는데, 이 수치들이 떨어진 경우에는(알부민 3.0~3.5 mg/dL이하, 프로트롬빈 시간이 정상의 80%이하인 경우) 약물대사의 심한 저하가 생긴다.



고위험성(high risk) 약물들



제거율이 큰 약물군은 정상 간에 의해서 효과적으로 배설된다. 즉 한번의 순환에서 60~80% 정도의 배설이 이루어지며, 간질환의 경우에는 두 가지 중요한 기전에 의해 이 약물들의 제거에 변화가 생기는데, 첫째는 간 혈류량이고 두번째는 first-pass elimination이다.

간 문맥압이 항진되어 있는 환자나 간문맥-체순환 단락(portal-systemic shunt)을 가진 환자에서는 이 first-pass elimination의 장애가 온다. 그러므로 간질환 환자에게는 제거율이 높은 약물의 초기 및 유지용량을 반드시 통상 투여량보다 줄여서 투약해야 한다(표 4, 표5). 이 약물들의 초기 투여량은 반드시 통상 투여량의 1/2 내지 1/4, 또는 그 이하 용량부터 시작해야 한다.

한편, 간 실질 질환 환자나 급성 알코올 중독증 환자에게 제거율이 낮은 약물(30% 이하)을 투여할 경우에는 제거율이 높은 약물보다 약물대사의 장애가 더 심하다.





간질환 환자에서 고위험성 약물들 (정상 간을 통한 1회 통과시 간 제거율이 높으며, 간질환 환자에서 전신적 이용도와 독성이 증가되는 약물들)



Analgesics: Pentazocine, Meperidine, Propoxyphene, Salicylamide

Sedatives: Clomethiazole

β-Blockers: Propranolol, Labetalol

Antiarrhythmics: Lorcainide, Verapamil

Others: Ergotamine tartrate, Niridazole, Glyceryl trinitrate





간질환 환자에서 고위험성 후보 약물들 (간 제거율이 높지만, 간질환 환자에서의 연구 보고가 많지 않은 약물들)



Analgesics: Phenacetin

β-Blockers: Alprenolol, Metoprolol, Oxprenolol

Spasmodics: Papaverine

Others: Prazosin, Pyridostigmine, Ritodrine, Domperidine, Fendiline









제한적 위험성(limited risk)이 있는 약물들



간을 1회 통과시 그 약물의 배설이 30% 이하이면 제거율이 낮으며, 생체이용률은 70%를 초과한다(표 6). 실제로 이런 경우의 약물대사는 간 혈류량에는 별로 영향을 받지 않고 간의 대사능에 의해 좌우된다. 따라서 반복투여에 따른 약물의 과다한 축적이나 약의 독작용 발생 위험성을 항상 고려해야 하고, 이때 약물투여의 대략적인 지표로는 혈청 알부민의 감소 및 프로트롬빈 시간의 지연 등이다.



간질환 환자에서 제한적 위험성이 있는 약물들 (간기능이 감소하면 약물배설이 감소하는 약물들)

Analgesics: Paracetamol, Antipyrine, Aminopyrine, Zomepirac

Barbiturates: Pentobarbital., Hexobarbital, Phenobarbital

Benzodiazepines: Diazepam, Chlordiazepoxide

Xanthines: Caffeine, Theophylline

Antibiotics: Rifampin, Clindamycin, Chloramphenicol



저위험성(low risk) 약물들



간경화나 간염 환자군에서도 혈청 반감기나 혈청 청소율의 변화가 없이 비교적 정상적인 약물대사가 일어나기 때문에 안심하고 투약할 수가 있다.





간질환 환자에서 저위험성 약물들 (간질환 환자에서 약물소실의 변화가 거의 없는 약물들)



Antirheumatics: Phenylbutazone, Naproxen, Colchicine

Benzodiazepines: Oxazepam, Lorazepam

Antibiotics: Ampicillin, Carbenicillin, Paraaminosalicylic acid, Isoniazid, Thiamphenicol

Diuretics: Furosemide, Spironolactone/Canrenoate

Cardiac glycosides: Digoxin

Antiepileptics: Valproic acid

Antidiabetics: Tolbutamide

Others: Clofibrate, Cimetidine