암 이야기

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암의 원인:유전인자 환경인자

작성자 닥터코리아 조회수 3191

유전 인자  


유전적 변성들은 암 발생에 긴요한 역할을 한다.

1) 특정 조직학적 종양형에 대해 가족성 집합의 많은 예들이 있다

  [예, 망막모세포종(retinoblastoma)]


2) 배선(germ line)에서 가지고 있는 염색체 이상이 어떤 암형의 발생에 높은 
   위험도와 관련이 있다(예, Trisomy 21에 있어서 백혈병)


3) 종양들은 종종 염색체나 유전자들의 특이한 체세포 재배열을 보여준다

  (예, 만성 골수성 백혈병).


4) 돌연변이 유발물질에 의한 DNA 손상을 수복할 수 있는 능력의 결핍은 
악성종양 위험을 높일 수 있다[예, 색소성 건피증 (xernderma pigmentosa)]


5) DNA를 돌연변이 시키거나 발암 물질으로 작용하는 물질들의 능력은
  밀접하게 상관성이 있다.


6) 돌연변이 또는 특정 유전자에 대한 조절되지 않는 발현은 정상 세포에서의 
발현을 종양 세포에서의 발현으로 전환시킬 수 있다. 

 

 


암유전자란 돌연변이, 증폭 또는 재배열 때문에 부적절하게 발현되었을 때 악성 형질 전환을 일으킬 수 있는 유전자다.암유전자는 대부분의 경우에 성장 인자, 수용체들 혹은 신호 전환 경로에 관계된 분자 또는 유전자 발현을 조절하는 전사 인자들을 부호화 한다. 이 유전자들의 과발현은 세포 주기 동안 정상적으로 조정되는 주요 조절 분자들의 구조적 활성을 일으킨다.

암억제 유전자는 세포 성장을 방해하는 작용을 하고 이와 연관된 부류의 유전자들은 프로그램된 세포사(programmed cell death)를 유발함으로 작용한다. 이러한 유전자들이 결손되거나 불활성화 되었을 때 발암 과정에 관계한다.암억제 유전자에 의한 악성 형질전환은 망막모세포종 유전자 Rb-1의 경우에서처럼 열성이므로 두대립 유전자가 변성되어야만 한다.이 유전자들은 하나의 대립 유전자가 선천적으로 결손되거나 p53의 경우에서 발생한 것과 같이 비정상적인 유전자 산물이 정상 유전자를 불활성화시킴으로써 우성 유전 형태를 가지는 것처럼 보일 수 있다.

빠르게 변화하고 있는 이 분야의 현재 모형은 암억제 유전자들이 세포 주기 진행에 필요한 전사 인자들과 결합하거나, 세포 주기의 진행과 증식을 억제하는 유전자들을 활성화시키는 전사 인자들로 소용이 되어, 정상적으로 작용할 수 있다. 암억제 유전자의 잠재적 부위를 확인하는 유전자의 결손 또는 제한효소 절편길이 다형성(restriction fragment length polymorphisms)의 결손은 많은 암형에서 기술되고 있다.

 


p53 기능의 모형

                                                          P53 TUMOR SUPRESSION 단백질 DNA 부착


정상적인 p53은 DNA 같은 중요한 세포 기구가 방사선, 화학요법, 또는 다른 물질에 의해 손상받았을 때 세포 주기 진행을 방해하여 이른바'분자 경찰(molecular policeman)'로서 작용한다.


세포는 세포 주기의 완료를 재개하기 전에 DNA를 수복할 수 있다. 만약 증식하기로 계획된 세포에서 수복이 실패한다면 p53은 apoptosis에 의해세포자살을 유발할 수 있다. 돌연변이되거나 불활성화된 p53을 가진 종양 세포에서는 세포 주기 정지에 대한능력이 위태롭게 될 수 있다.


이것은 악성 세포에 있어서 돌연변이의 높은 발생빈도에 대한 유전적 설명을제공할 수 있다. 이러한 사건들은 클론 진화와 보다 악성 특성의 선택가능성을 야기한다. 세포 주기를 정지할 수 없음으로 돌연변이된 종양 세포들이 왜 높은 세포 사망률을가지며 왜 그들이 정상 세포보다 화학요법과 방사선 치료의 치사효과에 더 감수성이있는지를 또한 설명할 수 있다.

 

암억제 유전자의 돌연변이적 불활성화와 겸하여 암 유전자의 돌연변이적 활성화의결과로 발생하는 것으로 보인다. 적어도 4개 내지 5개 유전자의 돌연변이가 악성종양의 형성에 필요하다. 유전적 변성은 우선 순서로 일어나는 경향이 있지만 종양 세포들의 악성도를결정하는 발생 순서에 의하기보다는 전체적인 변화의 축적이다.

 

결장암에 있어서 이 과정에 기여하는 유전적 변화는 다음과 같다:
(1) ras 암 유전자의 돌연변이
(2) 가족성 선종성용종증(FAP)유전자, 결장암(DCC)유전자의 결손 그리고p53 결손의 3개 암억제 유전자들의 결손 또는 돌연변이 (3) DNA hypomethylation

염색체 결손 및/또는 제한효소 절편길이 다형성 대립 유전자(restriction fragment length polymorphism alleles)의 결손에 의해 확인된암억제 유전자의 잠재적 부위에 대한 얼마간의 보고들이 있어왔다.이것들로는 월름 종양(Wilms tumor)(11p13), 폐암(3p) 신세포암(3p),방광암(11p), 결장 직장암(5q) 그리고 유방암(13)이 있다.

괄호안에 나타낸 유전자 좌에서 부호화된 암에 연관된 유전자들을 발견하기위해 광범위하게 연구하고 있다.

일부 월름 종양에 있어 연루된 llp13에 있는 유전자는 신모세포(nephroblast)들의분화를 조절하는 것으로 믿고 있는 전사 인자를 부호화하는 것으로 밝혀졌다.

생식 세포들에 있어서 돌연변이들은 유전되며 유전성 종양들의 근저를 형성하는반면에 악성 형질 전환을 일으키는 체세포 돌연변이들은 개개인의 일생에 걸쳐획득되어진다.

다수의 흔한 종양들에 있어서, 암의 발생빈도가 선택되지 않은 환자들에 있어서보다는 가족력이 양성인 환자 중에서 높게(보통 3배까지) 나타난다. 그러나 위험도는 유방암이나 장암의 가족력이 있는 일정 환자군에서는 25배에서30배까지 증가할 수 있다. 그외에 특정종양의 발생 위험이 높든지 명백한 악성종양으로 진행할 수 있는다발성 전암 병변의 존재이든지 어느 하나를 포함하는 다수의 드문 유전 질병이 있다.

유전성 종양들은 유전자 결함의 유일한 발현으로서, 또는 다발성 발육 이상을가진 전신적 증후군의 일부로서 나타날 수 있다. 이 질환들에 있어서 유전 양식들은 주로 상염색체 우성이며 다양한 투과도를 보인다. 이러한 질환을 가진 부모는 자녀의 절반이 유전자 결함을 가지고 있다.

전암 상태는 4개의 대부류로 나뉘어 질 수 있다.
신경섬유종증(neuroflbromatosis)은 3000명의 생아출생당 1명 발생한다.
신경섬유종환자의 10% 정도는 육종성 변화를 보이고 뇌나 시신경에신경교종(glioma) 수막종(memingioma), 청신경종(acoustic neuroma),또는 갈색 세포종(pheochromocytoma)이 발생한다.

염색체 절단 질환들은 염색체의 불안정성과 핵형 재배열의 열성 유전을특징으로 하고 있다.
이들 환자는 급성 백혈병의 발생 빈도가 높다.
면역 결핍 혈관 확장성 운동 실조증(ataxia-telangiectasia)도 또한염색체 취약성이 특징이다.
유전성 또는 후천성 면역 결핍증 환자는 종양, 특히 림프세포증식성악성종양의 빈도가 높다.

인종은 암의 발생빈도예 있어서 유전인자이나 역학적 자료의 해석은 환경및 사회경제적 영향의 공통 효과로 인해 곤란하다.


암의 발생빈도와 암으로 인한 사망율은 미국 백인보다 미국 흑인에서발생빈도가 높은데 거의 모든 차이는 흑인 남성에서 암 발생율이 높기 때문이다. 뒤늦은 발견과 부적절한 치료가 생존율의 일부차이를 설명할 수 있는 것으로믿어진다.


환경 인자들의 중요한 영향은 하와이와 캘리포니아로 이주한 아시아 가계의암 발생빈도 차이에 의해 분명하게 증명된다.