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암 화학요법: 생물학적 치료

작성자 닥터코리아 조회수 2339

생물학적 치료

암 치료에 생물학적 제제의 이용

 

생물학적 반응 조절물질이라는 용어는 이러한 제제가 직접적인 세포 독성에 의해서 보다는 암에 대한 숙주의 반응을 변화시킴에 의해 작용한다는 것을 나타낸다. 암치료에 생물학적 제제의 역할은 아직도 제한적이다.

단백질 생화학과 분자 생물학에 있어 최신 기술의 적용으로 고도로 정제된 생물학적 제제의 이용이 가능하게 되었다. 생물학적 반응 조절물질을 부호화하는 유전자의 동정과 cloning에 의해 이들 단백질의 시험관 내 높은 수준의 발현과 이의 정제가 가능하게 되었다.

 

그러나 인체를 이용하지 않는 방식에 의해 생산된 단백질의 번역후 수식에 차이 때문에 자연적으로 생산된 산물과는 동일하지 않는 생물학적 활성을 나타낼지 모른다. 세포 독성 화학 요법에 대한 모형이 생물학적 제제에는 일반적으로 부적절하기 때문에 이런 제제의 임상적 유용성을 평가하는 것은 어렵다.


최적의 생물학적 반응은 최대 내용량과는 흔히 상관관계가 없다. 생물학적 제제는 보통 어떤 범위 내에서 최고 활성을 나타내고 농도가 높아지거나 낮아지면 최적 이하의 효과를 나타낸다. 임상적으로 최적용량은 용납할 수 없는 독성 없이 견딜 수 있는 최대용량이 아니라 최대의 효과를 나타내는 용량이다.


단클론항체(Monoclonal antibodies)

                                                                               monoclonal antibody의 모습


림프잡종 세포종(Hybridorsa)기술 개발로 특이 항원 결정기에 대한 단클론항체를 생산할 수 있음으로써 암 치료에 있어 그들의 광범위한 사용에 대한 기대가 높아지고 있다.


단클론항체는 암 진단학에 있어서 중요한 도구이지만 치료에 있어서는 아직 조사중에 있다. 주요한 난점은 혈청학적으로 종양 특이 항원을 알아내는 것이다.

주로 골수성과 림프계 분화 항원에 대한 단클론항체를 이용한 백혈병과 림프종의 면역 표현형 결정은 이러한 병의 자연사를 이해하는데 기여하고 진단을 손쉽게 해 준다.


면역 표현형 결정은 조직 병리학만으로 결정되던 진단을 가장 흔히 확진한다.


어느 환자를 면역 표현형에 의해 세분화된 진단을 할 것인가를 전향적으로 결정하는 것은 불가능하지만 그러나 현재 모든 림프계와 골수성 표본의 면역 표현형을 정하는 것은 흔한 일이다.

단클론항체는 암 치료에 있어서 아직까지 판명된 역할은 없으나 활발하게 조사되어지고 있다.

종양 관련 항원에 대한 항체는 다양한 약제, 방사성 동위원소 또는 독소와 결합되어 환자에게 투여된다.
또한 자가 골수 이식 연구에서 단클론항체는 골수 재투여 전에 채취한 골수내의 종양세포를 정화하는 데 사용되어진다.


Cytokines

Cytokines은 주요한 면역 조절 화합물인 세포간 전령 (messenger) 단백질군이다.

 

이들은 임상 시험에서 생물학적 치료제 중 가장 큰 군을 이루고 interferons, interleukin 및 조혈성장 인자를 포함한다.

Interferons은 임상 시험을 한 첫 번째 생물학적 반응 조절물질이다.

Interferon α와 β는 공통 세포 수용체를 가지고 있고 이는 I형 interferon이라 한다.

Interferon α는 적어도 16 구성원 유전자군의 산물인 반면 interferon β는 단일 유전자의 산물이다.

                                                                        interferon β의 구조

                                                                                          


양자 모두 다양한 세포 종류에 의해 생산된다.

 

I형 interferon은 면역 조절과 항 증식 효과를 가지고 있다. 재조합 interferon α는 모발상 세포 백혈병과 후천성 면역결핍 증후군과 관련된 카포시 육종의 치료에 사용을 승인받았다. 이는 또한 안정기의 만성 골수성 백혈병과 저등급 비호즈킨 림프종, 다발성 골수종, 흑색종 및 신세포암에도 효능을 가지고 있다.

Interferon β의 잠재적 임상 역할은 활발히 연구중이다.


림프구에 의해 생산되는 interferon γ는 Ⅱ형 interferon이라 하고 I형과는 구별되는 면역 조정 특성을 가지고 있다. 이는 I형 interferon보다 다소 약한 단일약제 항암 효능이 있다. 만성 육아종성 질환에 사용이 승인되어 있으나 항암제로는 아직 조사중이다.


모든 interferon은 발열, 권태, 근육통 및 피로와 같은 독감양 증상을 야기한다. 경도의 백혈구 감소증이 또한 흔하고 간 transaminase치의 상승이 또한 있다.


Interleukins은 백혈구 전령으로써 주로 작용하는 cytokines이다. 현재 12 interleukins(IL)이 동정되었고 이 중 몇 가지가 임상시험 중에 있다. 그러나 유일하게 재조합 IL-2만이 항암제로 승인 되어 있다.


과거에 T 세포 성장 인자로 알려져 있던 IL-2는 세포 매개성 면역에서 주요한 조절 호르몬이다. 이는 T 세포와 자연살해(natural killer)(NK)세포의 증식을 자극하고 림포킨 활성 살해(lymphokine activated killer) (LAK) 세포를 유도한다.

림포킨 활성 살해세포는 활성 자연살해 세포로 주로 구성되어 있어 금방 분리된 고형암 세포를 직접적으로 용해 시킬 수 있다.

미국립 암 연구소의 연구에서 고 용량의 IL-2를 생체 외부에서 증식된 자가 림포킨 활성살 세포와 함께 주입한 결과 전이성 혹색종과 신세포암에서 반응이 있는 것을 증명하였다. 그 후의 시험에서 IL-2 투여는 전이성 신세포암과 흑색종 환자 중 소수에서 치료 반응이 증명되었고 5-10%에서는 완전 관해를 보였다. 그렇지만 심혈관 합병증 때문에 이의 사용에는 집중 치료실 관리가 필요하다.

치료 중지후 일반적으로 원상 회복될 수 있는 많은 다른 기관 장기계, 즉 신장, 간, 폐, 신경학적, 조혈계, 및 피부과적 독성이 관찰되고 있다. 계속적인 연구 결과 생체 밖에서의 림포킨 활성살세포 사용은 항암 효능에 기여하지 못하는 것으로 나타나 있다. IL-2의 최적용량과 투여 계획은 아직 결정되지 않고 있다.

다른 interleukins은 암 치료에서 여전히 시험치료제이다.

IL-1의 활성은 최소 구조적 유사성을 가진 IL-1α와 IL-1β 두 단백질에 의해 부호화되어 있다.
그외에 수용체 길항제인 IL-1RA가 확인되었다. IL-1은 염증 반응에서 중요한 매개체이며 다향성 생물학적 활성을 가지고 있다.
IL-3는 초기 골수성 전구 세포의 성장과 분화를 자극하는 조혈 성장 인자이며 골수성 악성종양의 치료에 조사중에 있다.
IL-4는 체액성 및 세포 매개성 면역의 조절자이며 IL-5는 호산구의 성장과 분화의 조절자이다.
그리고 IL-6는 다향성 면역 조혈 효과를 가지고 있다.

두개의 연관된 단백질인 종양괴사인자-알파와 종양괴사인자-베타로 구성된 종양 괴사 인자(TNF)는 염증 반응에서 중추적 역할을 담당하는 것 같다. 실험적으로 종양괴사인자의 투여는 아마 유리 산소기를 생성하여 직접적인 종양 세포 독성을 일으킨다. 사람에서는 현저한 독성으로 인해 이의 임상적 이용은 아주 제한되고 있다.



조혈 성장 인자

                                                                 Erythropoietin의 구조

 


정상 조혈 성장과 분화는 조혈 성장 인자에 의해 조절된다. 암 치료에 이들 성장 인자의 임상적 이용은 주로 화학요법으로 인한 골수 억제를 개선시키는 데 국한되어 있다.

Erythropoietin은 저 산소증에 반응하여 신장과 간에서 생산된다. 이는 수임 전구 세포의 적혈구 성숙을 유도하고 골수로부터 망상 적혈구 방출을 증가시킨다. 재조합 erythropoietin은 만성 신부전에 의한 빈혈과 같은 결핍 상태를 치료하는데 일차적으로 임상에 이용된다. 지지적인 암 치료에서의 역할은 아직은 제한적이다.

과립구-대식 세포 집락 자극 인자(GM-CSF)는 수임 골수성 전구세포를 성숙한 과립구, 단핵 세포 및 호산구로의 분화를 촉진한다. 또한 다계열 조혈 간 세포의 성장을 자극한다. 재조합 과랍구-대식세포 집락 자극인자는 자가 골수 이식 후 골수의 재구성을 재촉한다.


과립구-대식세포 집락 자극인자 투여는 발열 오한, 골통, 근육통, 홍조, 저혈압, 식욕 부진, 기면 상태 및 피부 발진과 관련이 있다. 과립구 집락 자극 인자(G-CSF)는 수임 호중구 전구 세포의 성장과 분화를 자극한다. 재조합 과립구 집락 자극인자를 투여한 환자에서는 화학 요법으로 인한 골수 억제와 수반된 호중구 감소의 기간을 단축시킬 수 있다.


예비 임상 경험에 의하면 과립구 집락 자극인자가 과립구-대식세포 집락 자극인자보다 환자가 더 잘 견딜 수 있으며, 부작용도 보다 적은 것으로 보인다.


골통이 가장 흔한 호소이고, 심각한 백혈구 감소증을 야기할 수 있는 화학요법과 함께 이러한 제제의 상용사용이 현재 활발히 조사중에 있다