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prostaglandin과 thromboxane의 합성과 종류

작성자 닥터코리아 조회수 7327
Prostaglandin과 Thromboxane의 합성과 종류



Eicosanoids는 포유류, 생선, 식물 등에서 발견되는 다가 불포화지방산의 산물이다. 이들은 생물학적 활성이 높고 아주 다양하여 이들의 유사물질, 길항제, 효소억제제 등은 약물 개발의 주 target이 되고 있다.



포유류에 존재하는 eicosanoids의 가장 대표적인 전구물질은 arachidoic acid로 각종 대사체를 생산하며 여러 가지 pathway를 거친다. 가장 대표적인 것이 cyclooxygenase pathway와 lipooxygenase pathway로 두 기전은 에스테르화되지 않은 arachidoic acid를 사용한다. 그 외에 P450-epoxygenase 및 isoprostane 등의 경로를 거쳐 산화된다. 이들은 전구물질 및 세포자극, 종 및 세포의 종류, 세포의 표현형에 따라 다양한 eicosanoid를 생산하며 특이한 작용을 갖는다.



arachidoic acid는 PLA2에 의해 세포막의 인지질로부터 합성된다. PLA2는 심장형, 세포질형 분비형 세가지가 존재하고 심장형은 Ca2+와 무관하지만 세포질형과 분비형의 경우는 Ca2+ 농도에 의존적이다. 심장형 PLA2는 LPS 내독소(lipopolysaccharide endotoxin), TNF, 분열촉진성 성장인자 등에 의해 활성화되어 PLC가 활성화되면 칼슘의존성 세포의 막 활성화 및 인산화가 일어나 활성화된다. 이 기전은 각종 eicosanoid를 합성하는 속도결정단계로 arachidoic acid를 함유하는 cholesterol ester도 이들의 기질이 될 수 있다. 이는 steroidal anti-inflammatory drug의 표적 지점이기도 하다.



Cyclooxygenase(COX) 생성물은 prostaglandin과 thromboxane을 만든다. prostaglandin은 적혈구를 제외한 모든 포유류의 세포에서 합성, 유리된다. 대부분의 hormone들과는 달리 저장되지 않고 합성되는 즉시 유리된다.



Prostaglandin(PG)은 A,E,F의 세 종류가 있다. 이들은 구조에 따른 분류로 hypothetical parent compound인 protanoic acid와 관련이 있다. 세 그룹은 각기 다른 funtional group을 가진다. 즉 PGE2는 carboxyl기가 β-hydroxyketone에 있고 secondary allylic alcolol이 있고 2개의 이중결합을 가진다. 이러한 A,E,F의 구분은 cyclopentan 환의 functional group에 기초한 것으로 A는 α,β unsaturated ketone을, E는 β-hydroxyketone을, F는 1,3-diol을 가지고 있다. 또한 이들 하단의 작은 숫자는 side chain의 이중결합 수를 의미한다. 또한 α는 9번 탄소의 OH기의 configuration에 의한 것으로 α는 오환링의 평면 아래를 향하고 있음을 의미한다.



prostaglandin의 식이 전구체는 필수지방산인 linoleic acid로 성인 1일 10g 정도가 섭취된다. 그중 소량만이 간에서 불포화된 carbon chain을 가져 arachidoic acid[(20:4(5,8,11,14) eicosatetraenoic acid] 혹은 dihomo-γ-linoleic acid(20:3(8,11,14)가 된다. 이들은 탄소 20개의 다가불포화지방산으로 3,4,5번에 탄소 이중결합을 가진다. prostaglandin으로 합성되는 동안 환을 형성하고 산화된다.(cyclooxygenation). arachidoic acid는 PGE2, PGF2α의 전구체이고 dihomo-γ-linoleic acid는 PGE1, PGF1α의 전구체이다. PG의 합성에 사용되는 효소를 prostaglandin synthase(PGS) complex라 하고 이들은 세포막의 인지질로부터 arachidoic acid를 PLA2를 사용하여 합성하는 것으로부터 시작한다. PGS complex 중 cyclooxygenase(COX)는 arachidoic acid의 탄소 8-12번을 환상으로 만들어 PGG2를 합성한다. 이 때 산소 두 분자가 필요하다. 생성된 PGG2는 glutathione-dependent peroxidase에 의해 PGH2로 환원된다. 다가 불포화지방산을 환상으로 하는 과정은 endoplasmic reticulum에서 일어난다. 각 세포 및 조직의 특이적 효소에 의해 PGD, PGE,PGF, thromboxane, PGI2 등으로 합성된다. 신장이나 비장에서는 PGE2와 PGF2α가, 혈관에서는 PGI2와 PGF2α가, 심장에서는 PGE2와 PGF2α, PGI2가, 혈소판에서는 TXA2가 많이 발견된다.



COX는 두 종류가 있다. COX-1은 위점막, 혈소판, 혈관내피세포, 신장에 있고 COX-2는 염증시 유도되는 물질로 macrophage, monocyte, PAF, IL-1, bacteria의 LPS에 의해 유도된다. 이 과정은 glucocorticoid에 의해 억제된다.



prostaglandin의 반감기는 매우 짧다. 지방산 chain의 C1-COOH기로부터 15-hydroxy 기의 산화 및 β-oxidation으로 금새 불활성화 되고 폐에서 잘 일어난다.



thromboxane은 PGG2나 PGH2의 5환링이 oxan 환으로 치환된 활성 대사체이다. TXA synthase는 endoplasmic reticulum에 있고 폐와 혈소판에 풍부하다. TXA2는 반감기가 짧고 TXB2로 금새 불활성화 된다.



prostaglandin은 체내에서 염증의 중개 역할을 한다. PGE2, PGE1 투여시에는 염증 유사반응이 일어나는데 동맥 혈관의 이완으로 발적, 발열이 일어나고 모세혈관 투과도의 증가로 부종이 생긴다. PGE2는 면역 세포에서 생산되고 단독으로 통증을 유발할 뿐 아니라 미리 autocoid, histamine, bradykinin을 투여시 통증의 강도와 시간을 증가시킨다. 이는 pyrogen이 PG의 합성을 활성화하여 체온을 조절하는 시상하부와 관련이 있다.



PGE의 억제는 위장관 세포에서 cAMP의 생산을 억제하므로 위궤양 환자에게 응용할 수 있다. 또한 혈관의 긴장도를 조절하여 동맥 혈압을 조절하기도 한다. PGI2는 혈소판 응고를 저해하고 PGE2는 clotting process를 촉진하며 PGE2와 PGD2는 신장혈관을 이완시키고 신혈류를 증가하여 GFR과 Na+의 분비를 조절한다.



TX는 혈소판 응집, 혈관 수축 작용 등을 가진다.



prostaglandin의 합성에 관계된 약물중 NSAIDs와 SAID가 있다. NSAIDs(non-steroidal antiinflammatory drugs)는 aspirin, indomethacin, phenylbutazone 등을 포함하고 COX의 억제제이다. aspirin은 COX에 비가역적인 acetylation을 시키고 non-aspirin류는 COX에 공유결합을 형성한다. 특정 NSAID는 COX-1에 더 효과적이다. (indomethacin과 shlindac) 또한 nagumetone의 대사활성물질은 COX-2를 더 강하게 억제한다. meclofenamate와 ibuprofen은 두가지 모두에 같은 작용을 나타낸다. SAIDs(steroidal antiiflammatory drugs)은 hydrocortisone, prednisone, betamethasone 등이 있고 PLA2를 저해하여 arachidoic acid의 합성을 억제한다. dexamethaxone은 COX-2 유전자의 발현을 억제한다.



COX-1의 저해는 위점막의 미란(erosion)을 야기한다. 따라서 COX-2만을 선택적으로 억제하는 약물은 만성 염증의 치료에 더 중요하다.



arachidonate 계열 물질도 임상적으로 중요하게 사용되고 있다. alprostadil은 평활근 이완 목적으로, PGE1 유도체인 misoprostol은 세포보호성질을 가져 소화성 궤양의 예방에 사용된다. PGE2 및 PGF2α는 임신 중절 등에 사용된다. lactanoprost는 PGF2α유도체로 국소로 적용되는 안과 제제이다. prostacyclin은 혈관 확장 및 혈소판 응집 작용을 한다.