암화학요법

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암 화학요법: 약제내성

작성자 닥터코리아 조회수 2097

약제 내성 


신내성(denovo resistance), 획득내성(acquired resistance)


신내성: 종양 세포가 초기에 화학요법에 반응하지 않는다. 이 상태는 불행히도 대부분의 가장 흔한 고형 종양에서 존재한다.


획득내성: 종양은 초기에 화학요법에 반응하지만 계속적인 치료에 내성이 발생한다. 획득내성은 치료에 반응하는 많은 암 중의 소수만이 화학요법에 의해 완치될 수 있는 가장 중요한 원인이다.


Delbruck과 Luria의 실험

세균의 개체군들이 박테리오파지 감염에 대해 제각기 다른 정도의 내성을 보인 것을 관찰하였다. 그들은 박테리오파지에 노출되기 전에 자연돌연변이에 의해 내성세포들이 개체군내에 존재함을 보여주었다. 내성 발생은 흔히 돌연변이 빈도와 개체군의 크기에 달려 있다. Delbruck-Luria원칙은 종양세포생물학과 치료에까지 확장되어졌다.


종양세포의 중요한 성질은 게놈(genome)의 불안정성에 있다. 종양이 하나의 형질전환된 세포에서 임상적으로 발견 가능한 1 ×10의 9승세포들인 1-mL종괴로 성장함에 따라 자연돌연변이를 통하여 하나의 이질(heterogenous)세포군을 가지게 된다. 이들 중 일부가 순전히 우연히 약제내성을 가지는 돌연변이를 하게 된다.


화학요법 치료는 가장 감수성이 있는 세포들을 제거할 것이지만 내성 아클론은 그대로 성장하게 된다.
임상적으로 이런 상황은 치료에 반응하여 완전한 관해가 되었던 환자에서 나중에 약제 불응성 종양의 재발로 나타난다.

종양은 대부분 다수의 내성 아클론이 발생하기 이전의 작은 크기일 때 화학요법에 잘 반응하는 것 같다.
커다란 종양에 효과적이지 못한 요법들도 보조요법으로 사용할 때 치유적일 수 있다.


교차 내성이 없는 약제를 포함한 병용화학요법이 효과적인 치료 방법이다. 두 가지 다른 계옅의 약제들에 대해 내성을 초래하는 동일 세포에서 동시에 두번의 돌연변이 가능성은 적다. 두개의 독립적인 확률의 곱, 그래서 충분히 유효용량으로 투여한 정말로 교차내성이 없는 약제의 수가 많으면 많을수록 전체 종양세포군을 제거할 수 있는 기회는 많아진다.


병용화학요법 한계점


첫째, 알킬화제, anthracycline계, 그리고 epipodophyllotoxin계와 같은 많은 항암제들은 돌연변이유발성(mutagenic) 약제들이다. 그래서 임상적 약제불응성은 이전의 자연돌연변이 뿐만 아니라 돌연변이유발성 약제의 치료에 의해서 야기될 수 있다.

둘째, 많은 항암제들은 교차 내성을 가지고 있다. 다제내성(multidrug resistance) 문제가 주목받고 있지만 대부분 명백하게 밝혀져 있지 않다. 항암제 교차 내성은 세포독성 기전의 연구만으로는 예측될 수 없다는 것은 분명하다.


단일 약제 내성의 기전

각 세포계는 약물 농도를 증가시킴에 따라 점진적으로 선택(seleotion)되는 방식으로 다양한 항암화학요법제에 내성을 가지게 되었다. 내성 아계(subline)와 모세포계(parent cell line)를 비교함으로써 내성 기전을 식별하였다.


운반 결함(DEFECTIVE TRANSPORT) :

몇몇 항암화학요법제는 여러가지 생리적 운반체(transporters)를 이용하여 운반체 매개 섭취에 의해 세포 안으로 이송된다. 이러한 특이 운반체의 발현이 감소되거나 활성도가 저하되면 약물의 세포내 축적이 감소되는 결과를 초래한다.

예를 들어 methotrexate 내성은 엽산 운반 단백의 결손과 관련되어 있고, cytarabine 내성은 누클레오시드 운반체의 결손, mechlorethamine내성은 choline 운반체의 결손과 관련되어 있다.


활성화 효소의 감소(DECREASED ACTIVATING ENZYME) :

몇몇 약제들은 세포내 생화학적 경로를 통해 활성화가 필요하다.
이 경로의 활성도 감소로 세포독성 대사물의 생산이 감소된다.

Deoxycytidine kinase 활성도의 감소는 cytarabine 내성에서 관찰되며 polyglutamylation의 결함은 methotrexate 내성에서, HGPRT 활성도의 감소는 thioguanine과 mercaptopurine 내성에서 관찰된다.


약제 불활성화 증가(INCREASED DRUG INACTIVATION) :

세포독성약제 또는 이들 대사물의 불활성화는 세포내 생화학적 경로를 통하여 발생할 수 있다.
Cytidine deaminase의 증가로 cytarabine을 bleomycine hydrolase의 증가로 bleomycin을 membrane alkaline phosphatase의 증가로 thioguanine과 mercaptopurine을 불활성화시킨다.


표적효소의 중가(INCREASE IN TARGET ENZYME) :

항암화학요법제가 특이 효소를 표적으로 할 때 종종 유전자 증폭을 통하여 표적의 발현이 증가하는 것을 관찰할 수 있다.


Methotrexate 내성은 dihydrofolate reductase 유전자의 증폭으로, pentostatin 내성은 adenosine deaminase 유전자의 증폭으로, 그리고 FUDR 내성은 thymidylate synthase 유전자 복제수의 증가로 야기된다.


표적의 변성(ALTERATION IN TARGET) :

표적효소 발현의 증가대신 표적의 구조적인 변성으로 약물의 세포독성 효과를 경감시킬 수 있다.
Vincristine과 paclitaxel 내성에 대해서는 tubulin의 변성이 관찰되었고, thymidylate synthase 변화는 fluorouracil 대사물인 fluorodeoxyuridylate와의 결합을 감소시킨다는 것이 관찰되었으며, hydroxyurea의 내성에는 ribonucleotide reductase 변성이 관찰되었다.



다제내성(Multiple drug resistance)의 기전 :

위에서 기술된 내성기전은 일정한 약제에 비교적 특이적이다. 그러나 임상적 항암화학요법 블응성은 흔히 다제내성으로 특징지워진다. 한 약제에 내성이 있는 세포들은 구조적 및 기능적으로 관련이 없는 다른 약제에도 교차내성을 나타낸다.

다제내성 가계를 구성하는 약제들에는 anthracycline계, vinca alkaloid계, epipodophyllotoxin 및 dactinomycin과 paclitaxel 같은 다른 약제들이 포함된다.

다제 내성 세포들은 세포밖으로의 유출(efflux)이라는 과정에 의해 세포독성 약제들의 축적을 에너지 의존적으로 감소시킨다.

내성세포계는 P-당단백질(p-glycoprotein)로 불리는 150에서 180 kDa의 세포막 당단백질을 과도하게 발현한다. p-당단백질을 부호화하는 유전자는 클론되어졌고 현재 ATP-binding cassette protein에 속하는 것으로 알려지고 있다. p-당단백질 매개 다제내성의 원인인 인간 유전자를 MDRI라고 부른다.

p-당단백질 매개 유출(efflux)현상은 끝없이 증가하는 일련의 길항제중 어느 하나에 의해서 극복할 수가 있다.
Verapamil quinine, c

yclosporine A와 같은 이들 화학요법 감작제들(chemosensitizing agents)로 다제내성을 극복하기 위한 임상 시험을 하고 있다.

p-당단백질은 정상조직의 관강표면(luminal surface)에서 고농도로 발현이 되는데 특히 신세뇨관 소장, 대장 및 담즙세관과 같은 곳에서 발견된다.


이들 정상 조직에서 p-당단백질의 기능과 운반하는 기질이 무엇인지는 아직 알려지지 않았다.


p-당단백질 발현은 실험관내의 약제내성을 잘 설명하는 하나의 기전이지만 임상적으로 약제내성에서 p-당단백질의 역할은 아직 완전하게 규명되어 있지 않다.

 

암조직 표본에서 p-당단백질 또는 MDRI의 발현을 평가하는 방법이 일정하지 않아서 모순된 결과를 야기시켜 왔다.


같은 환자에서 치료전과 화학요법제 내성획득 후의 발현을 비교 연구한 결과는 거의 없다.


또한 이미 존재하고 있는 다제요법들에 화학요법 감작제를 첨가한 연구는 일반적으로 시원찮은 결과를 보이거나 결론을 내릴 수 없었다.


급성 골수성 백혈병 또는 소아의 신경모세포종과 같은 소수의 암에서 p-당단백질 발현은 나쁜 예후를 의미한다.


p-당단백질 발현과는 다른 실험실내 다제내성의 추가기전이 알려졌다.

효소 topoisomerase Ⅱ의 활성도와 발현의 변성는 anthracy cline계, epipodophyllotoxin계, 그리고 dactinomycin과 mitoxantrone을 포함하는 다른 약제들에 내성을 일으키는 것으로 알려져 있다.

Topoisomerase 활성의 변성은 하나 이상의 다제내성의 기전을 동시에 보이는 세포에도 또한 존재할 수 있다. Topoisome rase Ⅱ 매개내성의 임상적 중요성이 무엇인지는 아직 모른다.

Glutathione 해독 경로의 활성도 증가와 환원형 glutathione의 세포내 저류(pool) 증가로 인한 환경의 환원성 강화가 또한 기술되어졌다.

Nitrogen mustard 유도체와 nitrosourea계를 포함한 알킬화제에 대한 내성은 glutathione 해독의 증가와 관련되어 있다.

세포내 glutathione치를 고갈시키는 약제인 buthionine sulfoximine은 화학요법감작제(chemosensitizing agent)로서 임상시험중에 있다.