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심혈관 생리(Cardiovascular physiology)

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심혈관 생리(Cardiovascular physiology)



1) 혈역학적 요소(Hemodynamic factors)



 심박출량은 심박수와 일회 박출량에 의해 결정된다. 일회 박출량은 전부하, 후부하, 심근 수축력 등의 요소에 의해 결정되며, 이것을 공식으로 나타내면 다음과 같다.



   심박출량 = 심박수 X 일회 박출량 .......................................[1]

   (cardiac output = heart rate X stroke volume)



 혈압은 심박출량과 전신 혈관 저항에 의해 결정된다. 혈관작용성 약물은 심박수, 심근의 수축력, 방실 전도성 또는 전신 혈관 저항을 변화시키므로써 약리학적 효과를 나타내며, 이에 관련된 공식은 다음과 같다.





   혈압 = 심박출량 X 전신 혈관 저항 .......................................[2]

   (blood pressure = cardiac output X systemic vascular resistance)



 이러한 혈관작용성 약물의 직접적인 작용은 심박수, 심근 수축력, 방실 전도성 또는 전신 혈관 저항을 변화시키므로써 심박출량, 일회 박출량, 혈압 등의 변화를 이차적으로 초래할 수 있다.



2) 자율 신경계(Autonomic nervous system)



 자율 신경계는 교감 신경계와 부교감 신경계로 구성되어 있다. 교감 신경계는 주로 흉요추(thoracolumbar)부위를 주행하며 접합 부위에서 신경 전달 물질로 노르에피네프린(norepinephrine)이 작용하고, 부교감 신경계는 주로 경추부(cervical)와 천골(sacral) 부위를 주행하며 신경절과 접합 부위에서 신경 전달 물질로 아세틸콜린(acetylcholine)이 작용한다.



 신경 전달 물질과 혈관작용성 약물들은 원하는 생리학적 반응을 얻기 위해 서로 다른 수용체와 상호작용을 한다. 이와같은 작용은 이미 인정된 이론으로, 이러한 수용체들의 존재는 비교적 최근에 발견된 것들이다. 최근에야 수용체들은 호르몬이나 약물과 결합하는 단백질이라는 것이 증명되었다. 또한 수용체의 종류들은 수축력과 선택적인 길항제와의 결합, 이차전령경로(second messenger pathway), 각각 다른 유전자 구조 등에 따라 결정된다.




3) 수용체 생리학



 수용체들은 특징적으로 세포막과 세포질 두 곳에 위치한다. 대다수의 약들과 내인성 호르몬들은 친수성이며 지방성 세포막은 잘 통과하지 못한다. 그러므로 임상의에게 중요한 대부분의 수용체 기관들은 세포막에 부착된 활성화되기 쉬운 단백질들이다. 보통의 막 수용체 신호도입(transmembrane receptor-signal transdution)은 활성화된 수용체와 매개물인 guanine nucleotide protein(G protein)과의 상호작용으로 나타난다. 에너지를 제공하기 위해 guanine triphosphate(GTP)가 guanine diphosphate(GDP)로 가수분해된 후, 이 상호작용은 이차 전령(second messenger)을 활성화 시킨다(그림 2). 그 후 세포내의 화학적인 연속 반응이 결국 원하는 임상적 결과를 유도한다. 베타 아드레날린성 수용체의 경우, 촉진제가 자극한 G- protein이 adenyl cyclase를 활성화시켜 결과적으로 세포내 cyclic adenosine monophosphate(c-AMP)가 증가한다3). 고전적인 아드레날린성 수용체(알파 1, 알파 2, 베타 1, 베타 2)는 심혈관계의 항상성 유지를 위해 수용체와 결합하는 가장 중요한 G-protein이다. 도파민 수용체를 포함한 아드레날린성 수용체의 특성들은 표와 다음 문장에 잘 나타나 있다.







막수용체 신호도입.



Hydrophilic endogenous hormone (H)이나 exogenous drug(D)이 막수용체[transmembrane receptor(R)]의 세포외 면과 결합하고 있다. 그 다음 activated receptor는 cytoplasmic intermediary guanine nucleotide protein(G)과 상호작용을 한다. Guanine triphosphate(GTP)가 guanine diphosphate(GDP)로의 hydrolysis는 effector molecule(E)과 상호작용하는 G protein에 필요한 에너지를 요구한다. Effector molecule의 활성이나 억제는 세포내로의 화학반응을 일으킨다2).





카테콜아민에 의한 수용체 자극의 효과



Adrenergic receptor

Site

Action



Alpha-1



Postsynaptic receptors that regulate smooth muscle arterioles(systemic and pulmonary circulation) Vasoconstriction(increased impedance)

Iris Dilatation

Heart Increased contractility



Alpha-2



Presynaptic receptors that inhibit the release of norepinephrine of smooth muscle when stimulated Vasodilation



Beta-1



Heart Increased atrial and ventricular contraction

Sinoatrial node Increased heart rate

Atrioventricular conduction Increased conduction velocity or rate of conduction

Kidney Renin release



Beta-2



Smooth muscle arterioles(systemic and pulmonary) Vasodilatation(decreased impedance)

Bronchi Bronchodilatation

Heart Increased rate and contractility



Dopamine-1



Vascular smooth muscle

Renal and mesentery Vasodilation



Dopamine-2



Presynaptic adrenergic nerve endings Inhibits norepinephrine release





 심혈관계를 빠르게 조절하는 대부분의 혈관작용성 약물들은 아드레날린성 수용체를 통해 그들의 효과를 나타낸다. 그러므로, 아드레날린성 수용체를 이해하는 것이 혈관작용 약물의 약효를 이해하기 위해서 필요하다. 최근의 연구 결과 알파와 베타 수용체의 많은 아유형(subtype)이 밝혀졌다(그림 3). 이러한 많은 아유형(subtype)들은 대부분 빈번하게 이용되는 혈관작용성 약물들이 subgroup에 특징적이지 않기 때문에 일차적으로 학문적인 관심의 대상이 되었다. 그러나 이들 수용체의 분류, 체내의 위치와 수용체의 촉진이나 길항의 효과들은 약효뿐만 아니라 새롭고 더욱 특이적으로 작용하는 약물을 생산하는데 지표를 제공하였다. 수용체 약리학을 이해함으로써 임상의들은 원하는 혈역학적 효과를 얻기 위해 교감 신경계를 조절하는 데에 적절한 약물들을 선택할 수 있다.