약동학-약력학

분류  

수용체의 신호기전

작성자 닥터코리아 조회수 2777

수용체의 신호기전



수용체와 세포외 신호의 새포내 전달(signal transduction)

 

신호 전달은 작은 신호를 효과적으로 증폭시킬 수 있고 선택성을 부여하며 약물이 소실된 후에도 약효를 지속할 수 있게 해준다. 세포막의 신호 전달기전은 특이적인 단백질과 연관되어 여러 신호를 변환하여 제2 전달자(second messenger)에 의해 신호를 증폭 및 조절할 수 있다.


신호전달기전 다섯 가지


1. 지용성 약물의 세포막 통과

2. 리간드-조절성 막관통 효소에 의해 구조적 변화로 세포내 효소 합성 조절

3. protein tyrosine kinase에 결합

4. 리간드 개폐성 세포막관통 이온통로

5. G protein을 자극하여 세포내 second messenger를 생성


지용성 약물은 세포막을 통과할 수 있어서 세포내 수용체와 작용할 수 있다. 대표적인 예가 gas로 nitric oxide는 세포내에 존재하는 guanylyl cyclase를 활성화하여 cGMP를 생산한다. 또한 일부 수용체는 활성화되어 특정 DNA 서열에 결합하여 전사를 유도한다. 예를 들어 glucocorticoid가 결합하는 수용체에는 Heat-shock protein(hsp90)이 결합하여, glucocorticoid가 결합하지 않을 때 구조적 변화가 일어나지 않게 해주고 있다. 여기에 glucocorticoid가 결합하면 이 hsp90이 해리하면서 수용체에 구조적 변화가 일어나 전사를 활성화하는 domain과 DNA와 결합하는 domain의 기능이 활성화된다. 따라서 표적 유전자의 전사를 시작할 수 있게 된다.

이러한 지용성 물질에는 mineralocorticoid, sex hormone, vit. D, thyroid hormone 등이 있다. 이들의 작용에는 단백질을 합성하는 단계가 포함되어 있으므로, 작용이 느리게 나타나지만 효능제가 고갈된 후에도 수시간-수일동안 효과가 지속되는 특징이 있다. 이는 호르몬의 혈중 농도와 효과를 나타내는 시간적 관계는 일정하지 않음을 의미한다,

세포막 관통 수용체 단백의 세포외 영역에 리간드가 결합, 구조적 변화를 일으켜 세포내의 효소 활성을 변화시키는 기전도 있다. 이러한 수용체는 EGF(epidermal growth factor), PDGF(platelet-derived growth factor), ANF(atrial natriuretic factor), insulin, TGF-β(transforming growth factor-beta) 등의 수용체가 있다. 이들 수용체는 위치상 두 영역으로 나뉜다. 세포 외 영역은 호르몬과 결합할 수 있는 polypeptide이고 세포 내 영역은 protein tytosine kinase, serine kinase, guanylyl cyclase 등의 효소로 이루어져 있어 막을 관통하고 있다. 이러한 신호 전달에 의한 인산화는 호르몬 리간드에 의한 조절 기간을 연장하는 역할을 한다. 예를 들어 인슐린 수용체에서 인슐린이 결합하여 tytosine kinaserk 활성화되었다면 작용부위에서 인슐린이 제거된 후에도 활성은 계속되어 있으므로 작용시간이 연장된다.

성장인자들(EGF,PDGF,TGFβ)등은 특이한 표적세포에서 다양한 세포대사 프로그램을 유도한다. 이들은 serine이나 tyrosine kinase에 의해 매개되거나 전사인자가 인산화되는 과정을 포함한다. 또한 이러한 수용체에 작용하는 약물들의 작용시간 및 강도는 수용체의 하향조절(down regulation)을 받는다. 즉 수용체가 합성되는 속도보다 리간드와 결합하여 파괴되는 속도가 더 빠르면 결국 수용체의 수는 감소하여 반응성이 감소된다는 것이다.

ANF는 세포내 영역에 guanylyl cyclase가 있어서 cGMP를 형성한다.

각종 cytokine들도 수용체 tyrosine kinase와 유사하지만 약간 다른 기전을 가진다. 수용체에 cytokine이 결합하면 이 수용체가 중합체가 되며 야누스키나아제(JAK)가 활성화되어 수용체 tyrosine 기를 인산화한다. 인산화된 tyrosine기는 STAT(signal transducers and activators of transcrption)을 인산화하여 STAT 이합체는 세포핵으로 들어가 특정 유전자의 전사를 조절한다.

또한 리간드의 결합으로 닫히거나 열리는 개폐성 이온통로는 여러 가지 신경전달물질(acetylcholine,GABA) 및 흥분성 아미노산(gly, asp, glu)의 수용체에서 볼 수 있다. 대표적인 예가 니코틴성 콜린수용체로 이것은 다섯 개의 subunit으로 되어 있다가 acetylcholine이 수용체의 α-subunit에 결합하면 중앙의 세포막관통 이온통로가 일시적으로 개방되어 나트륨 이온이 세포내로 유입될 수 있게 해준다. 이러한 기전은 신경전달물질의 신속성을 부여한다. 결합후 반응이 일어나기까지 수 msec정도만 걸리게 해 주는 것이다.

마지막으로 G protein과 second messenger에 의한 작용이 있다. 먼저 수용체에 리간드가 결합하여 활성화되면 세포막 내의 G protein을 활성화시키고 이는 효소나 이온체널 등을 변화시켜 second messenger의 세포내 농도를 증가 혹은 감소시킨다. 이러한 second messenger에는 cAMP(cyclic adenosine-3',5'-monophosphate), Ca2+, phosphoinositide 등이 있다.

second messenger로 cAMP를 갖는 내인성 물질은 adenocorticnotropic hormone, catecholamine류(β-adrenoceptors), chorionic gonardotropin, follicle-stimulating hormone, glucagon, histamine, luteinizing hormone, melanocyte stimulating hormone, parathyroid hormone, prostacyclin, prostaglandin E2, serotonin(5-HT4 receptor), thyrotropin, vasopressin(V2 receptor) 등이 있다.

또한 Ca2+ 및 phosphoinositide를 second messenger로 하는 물질은 acetylcholine(muscarinic receptors), angiotensin, catechecholamine(α-adrenoceptor), platelet-derived growth factor, serotonin(5-HT1C and 5-HT2 receptor), thyrotropin-releasing hormone, vasopressin(V1 receptor)

G protein 족 또한 매우 다양하다. adenylyl cyclase의 자극제인 Gs 는 세포내 cAMP의 농도를 높여준다. Gs와 연관된 수용체에는 β-adrenoceptor, glucagon, histamine, serotonin 등의 수용체등이 해당된다. 또한 Gi 단백질은 반대로 adenylyl cyclase를 억제하여 세포내 cAMP의 농도를 낮춘다. 또한 Gi는 일부 세포에서는 K+ channel을 열기도 한다. G i족에 속하는 Gi1과 Gi2는 망막에서 광전환을 매개한다. 이러한 G i와 연관된 수용체에는 α2-adrenoceptor, muscarinic receptor, opoid, serotonin 등의 수용체가 있다.

G olf protein은 olfactort epithelium에 있는 odornats 수용체에 있고 adenylyl cyclase를 자극하여 cAMP의 농도를 높인다. Go protein은 뇌에서 neurotransmitter 수용체와 연관되어있다고 생각되나 확실히 밝혀진 바는 없다. Gq protein은 세포내 phospholipase C를 활성화시켜 세포내 IP3과 diacylglycerol의 농도를 높여서 ER에 있던 Ca2+를 유리시켜 세포내 Ca2+의 농도를 높인다. muscarinic cholinergic receptor와 bombesin 수용체, serotonin의 5-HT1C 수용체 등이 이 단백질과 연관되어 있다. Ct protein은 cGMP phosphodiesterase를 활성화시켜서 cGMP의 농도를 높여주며 photons의 수용체에 존재한다. G protein과 second messenger는 처음의 신호가 아주 적고 잠깐 지나간다 하더라도 신호를 증폭해주는 역할을 하여 처음의 반응을 더 크게 할 수 있다.

이러한 수용체 매개 반응들은 효능제에 노출된 시간이 길어지면 그 반응이 줄어드는 탈감작이 나타난다. 반응은 처음에는 높게 나타나나 시간이 지나면 효능제가 존재하더라도 반응은 감퇴한다. 이는 수용체의 down regulation과는 다른 것으로 효능제를 제거하고 일정 시간후 다시 노출시키면 처음과 같은 반응을 거쳐 다시 탈감작되는 가역적인 형태를 보인다.

β-adrenoceptor의 경우는 그 기전이 비교적 자세히 밝혀져 있다. 이는 수용체의 탄산기 말단의 hydroxy group이 serine이나 threonin kinase인 β-adereno receptor kinase에 의해 인산화되어 β-arrestin이라는 단백질을 결합시킨다. 이 β-arrestin은 Gs와의 연관을 방해하므로 탈감작이 일어난다.


세포막을 통한 신호전달기전은 지질이중층을 통과하기 위해 다양한 방법을 사용하고 있으며 이로써 세포 외의 각종 신호는 세포 내로 효율적으로 전달되며 증폭될 수 있는 것이다.