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면역 ; T와 B 세포의 분화

작성자 닥터코리아 조회수 5304

【 T와 B 세포의 분화 】

다기능 조혈모세포에서는 T 세포를 만드는 흉선이나 B 세포를 만드는 태아 간과 성인 골수로 이동하기 전에 이미 림프계로의 분화가 결정되어 진다.

 

중추 림프조직의 주요기능은 면역계의 특징인 클론다양성을 생성하는 것이다.

각각의 T림프구와 B 림프구는 항원에 독특한 특이성을 갖는 표면 수용체를 갖는다.

 

                                                                               B CELL LYMPHOCYTE


B 림프구의 수용체는 κ나 λ형의 중쇄와 경쇄를 짝으로 하여 만들어진 면역글로블린 분자이다. 중쇄유전자의 위치는 14번 염색체의 장완에 있다. 5'에서 3'으로의 배열순서는 VH(variable) D(diversity), JH(joining) 소유전자군 다음에 CH(constant region) 유전자들인 Cμ, Cδ, Cγ3, Cγ1, C, Cγ2, Cγ4, Cε과 C가 위치한다. Vκ Jκ와 Cκ로 구성된 κ유전자군은 2번 염색체에 위치하고, 이와 상동인 λ유전자는 22번 염색체에 존재한다.

모세포에 결함이 있거나 양쪽 세포 모두에 영향을 주는 선천성 대사이상이 있는 경우는 T나 B 세포로 발전을 못한다. 드물게는 다른 조혈세포계도 없어진다. T나 B세포가 없는 것은 흉선, 태아 간, 골수와 같은 중추 림프조직의 기능부전을 의미한다. B 세포 결핍은 모세포로부터 pre-B 세포를 만드는데 실패하거나 pre-B 세포에서 B 림프구 전구세포로 이행하는데 실패하였을 때 생긴다.

 

                                                                                T CELL LYMPHOCYTE


T 세포에서도 여러 단계에서 분화정지가 올 수 있다.
흉선세포 수준에서의 정지와 보조 세포로의 발달이 실패한 경우는 면역결핍 환자에서 자주 관찰된다. 무감마글로부린 혈증파 일부 T 세포기능의 결핍은 T와 B 세포의 수가 정상인 경우에도 생길 수 있다.
내인성 세포이상이나 T 세포통제에 이상이 생기면 B 림프구가 형질세포로 분화하는데 실패할 수 있다.

T 세포 수용체들은 항원결합 특이성을 갖는 표면세포분자이다. 대부분의 T 세포에 있는 수용체는 2개의 폴리펩티드 체인으로 구성되고 각각 α쇄와 β 쇄라 부른다. β쇄는 염새체 7번에 위치하고 Vβ, Dβ, Jβ, Cβ 소유전자로 구성된다. 14번 염색체 상의 쇄도 앞에서와 동일한 순서로 Vα, Dα, Jα, Cα유전자로 구성되어 있다. 일부 소수의 T 세포들은 γ와 δ 폴리펩티드 쇄로 구성된 세포수용체를 가진다. γ 쇄 유전자군은 염색체 7번에 위치하고 δ유전자는 14번 염색체의 α 유전자들 중간에 위치한다.

항원수용체를 관장하는 기능적 유전자체를 만드는 유전적 기전은 T와 B 세포에서 비슷하다.
기능적 경쇄 유전자는 κ나 γ유전자 위치중 하나에서 V-J 재배열에 의해 형성된다.

Vδ 유전자는 연속적 코드구조를 형성하는 Vβ, Dβ, Jβ 유전자의 순으로 구성되어 있고, T 세포는 가까운 Cβ 유전자을 따라 복사한다. V, D, J 유전자는 그 수가 많기 때문에 그들은 다양한 여러 조합으로 합쳐질 수 있으므로 여러 항원특성을 갖는 수많은 수용체 분자를 만들어 낼 수 있게 된다. 클론다양성을 만들기 위해서는 지놈에 표현된 여러 수용체 특이성들이 각 세포에 독특하게 나타나도록 세포증식이 필요하다. 클론은 같은 항원결합 수용체를 표현하는 세포군을 말한다.

B 세포 클론의 총 숫자는 천만 내지 억 개까지 다양하게 추정하고 있다. T 세포클론의 다양성도 대단히 심하다.

클론이 만들어지는 첫 단계는 항원과 관련이 없고, 일차적 적혈구나 골수세포 형성에서처럼 유전적으로 계획된 분화의 과정을 밟는다. 이를 일차적 분화라고 하며, 태생 초기에 시작되어 성인에까지 계속된다.

B 세포계에서 가장 원초적인 세포를 Pro-B 세포라고 하는데, 세포표면에 CDl9 항원이 있고 핵에는 Tdt가 있다. Pro B세포는 생산적인 VHDJH 재배열을 통해 세포질에 μ쇄(IgM의 중쇄)을 표현하는 Pre B 세포로 된다. 경쇄 유전자 재배열은 보통 나중에 일어나기 때문에 Pre-B 세포는 B 림프구에 특징적인 세포막 결합 면역글로블린 수용체가 없지만, 재배열이 안된 V pre-B와 λ경쇄 유전자위치에 있는 14.1유전자에 의해 관장되는 μ-쇄/데체 경쇄 수용체를 표현할 수 있다. Pre-B 세포는 태아 간과 골수에서 일생 내내 생성되고 주위 간질세포에서 생산되는 성장인자에 의해 분열한다.

생산적인 경쇄 VJ 유전자의 생산적인 재배열 후 Pre-B 세포는 표면 IgM수용체를 표현하는 미성숙 B 림프구가 된다. 이 B 림프구는 생리적 성격상 보다 더 성숙된 다른 세포들과 구분된다. 미성숙 B 세포는 수용체들의 항원과 결합하면 쉽게 비활성화 된다. 따라서 자가항 원과 만나는 비성숙 B 세포는 제거되거나 비활성화 된다. B 세포에 있는 항원 수용체는 여러 쇄로 구성된다.

세포막결합 면역글로블린이 B 세포 표면에 도달하기 위해서는 항원-수용체 복합체의 신호전달에 관여하는 Ig-αf0 와 Ig-β쇄와의 연관이 있어야 한다.



사람의 B 림프구에 표현되는 여러 면역글로블린은 IgM으로부터 시작한다.
IgD는 IgM이 표현된 세포에서 나중에 나타난다.
IgG, A, E를 합성하는 림프구는 IgM 표현 세포에서부터 유전적변환기전을 통해 유도된다.

Cδ를 제외한 모든 중쇄의 일정부위 유전자들은 반복되는 nucleotide 배열로 구성되어지는 변환부위를 앞에 가지고 있다.
이 중쇄 변환은 μ의 변환부위가 다음에 변환될 중쇄유전자의 앞에 놓인 변환부위와 접합함으로써 시작되며, 새로운 중쇄를 생산하는 형질세포로의 마지막 분화가 이루어지면 끝난다.
그러므로 변환과정을 완성하기 위하여는 항원자극이 있어야 하고, 인터루킨-4와 TGF-β가 IgA반응에 필요하듯이 변환인자를 생산하는 T 세포의 도움이 필요하다.

T 계열세포도 항원수용체를 관장하는 유전자군의 연속적인 재배열이 일어난다.

림프 전구세포는 흉선상피에 들어와서는 2가지 중 하나의 경로를 따르게 된다.

첫째는 Vγ와 Jγ유전자의 재배열로 γ 쇄를 표현하는 것과 Vδ, Dδ, Jδ 유전자의 재배열로 δ 쇄를 표현하는 것이다. 이것은 CD3 단백과 연계하여 γ δ T 세포의 CD3/γ δ T 세포수용체 복합체를 형성하게 한다.

흉선에서 2차 분화경로를 따라 발달을 시작하는 Pre T 세포에서는 완전한 β쇄의 표현전에 Vβ, Dβ,Jβ유전자 각각의 재배열이 일어난다.
후기 분화과정에는 α쇄군에서 V Jαf0 유전자의 비슷한 재결합이 일어나고, 그 다음 완전한 항원수용체 분자를 형성한 한 개의 쇄와 한 개의 β 쇄가 CD3 단백복합체와 합쳐져 미성숙αβ T 세포의 세포표면에 표현된다.

T세포는 처음에는 표면에 CD4와 CD8 부속분자를 모두 표현한다.
자가항원 선택과정을 거치면서 세포가 성숙함에 따라 이들 세포는 CD8 분자를 억제하여 보조세포의 기능을 갖는 CD4+ T 세포가 되거나 CD4분자의 표현이 없어지면서 세포독성 기능을 가진 CD8+ T 세포가 된다.

흉선을 떠난 CD4+ αf0 β T 세포는 항원표현 세포의 주조직접합분자(MHC) class II의 구릉에 있는 펩티드조각을 인식하도록 선택된 것이다. 반면 흉선에서 이동한 CD8+ αf0 β T 세포는 거의 모든 핵세포가 갖고 있는 MHC class I분자의 구개열에 있는 펩티드조각을 인식하도록 선택된 것이다.

CD4와 CD8 분자는 각각 class II와 Class I MHC 분자와 결합하기 때문에 부속 수용체라고 부르며, 신호전달에 중요한 tyrosine kinase와 결합한다.
γδ T 세포는 흉선에 있을 때는 CD4 나 CD8 분자를 표현하지 않고 있는데 말초에서는 성숙 T 세포로서 CD8 분자를 가질 수 있다.
이들 분자와 기타 세포표면분자의 표현은 특이 단클론 항체에 의해 찾아낼 수 있으므로 T 와 B 림프구의 분화상태를 아는 데 매우 중요한 수단이 된다.

CD4 표지를 갖고 있는 αf0 β T 세포는 순환 T 세포의 약 70%를 차지하며, T와 B 세포의 효과기능에 필요한 보조세포로서의 기능을 한다.
CD8 분자를 갖는 αf0 βT 세포는 순환 T 세포의 20-30%이며 세포독성 반응을 중개하고 면역반응의 억제에도 관여한다.

γδ T 세포는 T 세포의 소수군에 속한다. 이들의 기능은 확실하지 않지만 상피표면에서의 방어역할과 손상된 세포의 제거에 관여할 것으로 생각된다. 이들 T 세포 종류들 중 하나에 분화정지나 기능부전이 일어나면 면역결핍이나 자가면역질환이 발생하는 것이다.

2차 분화라고 부르는 과정은 항원에 의한 특정 림프구클론의 자극에 의해 시작된다.
이 과정은 멸연반응과 동일하다


면역결핍과 관련해서 특히 중요한 것은 거식세포, T, B 세포간의 상호작용이다.

 

                                                                                MACROPHAGE



lipopolysaccharide같은 흉선무관 항원에 자극된 B 세포는 IgM 분비 형질세포로 분화하지만, 대부분의 항체반응, 특히 IgA와 IgG군들의 반응은 T와 B 세포의 긴밀한 협조가 필요하다.

B 세포상의 항체수용체에 결합한 항원은 세포내로 들어가서 부분소화되고, 다시 세포표면으로 나와서 T 세포에 있는 class II 분자에 전해진다. 활성 T 세로는 B 세포의 성장과 분화를 조장하고 염중반응을 일으키는 수용성 인자를 생산한다. 이들 인자들은 IL-2, IL-4, L-5, IL-6, IL-10과 INF-γ들로서 활성형태에 따라 각기 다른 T 세포에 의해 생성된다.

T, B 세포의 분화는 1차나 2차 단계중 어디서든 정지될 수 있다.

면역반웅에 관여된 복잡한 세포간의 상호작용을 반영하며 T세포의 중요한 역할을 반영하듯이 T 세포가 연관된 면역결핍은 대개 B 세포 기능의 이상을 동반한다. 또한 항체생산 능력에 문제가 생긴 면역결핍은 세포성 면역의 이상이 없어도 T 세포의 결함으로 생길 수 있는 것이다.


〔 면역결필 환자의 평가 〕

자세한 병력과 이학적 검사를 하면 항체-보체-식세포계 또는 세포성 면역 중 어디에 문제가 있는지를 알 수가 있다.

수두백신에 정상적인 반응을 보이거나 옻나무에 접촉성 피부염을 일으킬 수 있다면, 세포성 면역은 온전하다고 생각된다.

지속적인 피부점막 칸디다증은 세포성 면역의 결함을 의미한다.
림프구 감소가 있으며, 림프절 종대가 촉지되지 않는 것은 중요한 소견이다.
그러나 심각한 면역결핍 환자는 전신적으로 림프계 증식이 있는 것이 보통이다.


〔 체액성 면역 〕

체액성면역의 결핍은 대부분 면역글로블린의-혈중농도가 감소되어 있다.

면역글로부린의 농도는 나이에 따라 다르지만, 대개 생후 1년이 되어야 성인의 IgM농도(1.0 g/L)에 도달하고 IgG(8.0 g/L)는 5-6세, IgA(2.0 g/L)는 사춘기에 도달된다

성인에서도 개인마다 수치의 변화가 심하여 정상 하한치를 잡기가 어렵다.
정상 하한치는 IgM 0.4 g/L, IgG 5 g/L, IgA 0.5 g/L 이다.

저감마글로블린혈증의 경계선에 걸린 사람에서는 특이항체 생성능을 평가하는 것이 중요하다.

동종혈구 응집소, streptolysin O 항체 febrile agglutinins 등이 중요한 표준검사이고, tetanus toxoid, diphteria toroid, H. influenzae의 피막다당류, S. pneumoniae 혈청형 등의 면역접종 전후에 농도를 비교하는 것은 체액성 반응의 전반적인 평가가 된다.

B 림프구의 수를 측정하는 것도 일부 면역결핍의 병인을 찾는 데 도움이 된다.

B 림프구는 세포막과 결합한 면역글로블린, 그와 연관된 α및 β쇄, 그리고 B 세포표면에 있는 여러 특이분자에 의해 확인할 수 있는데, 단클론 항체를 가지고 측정한다.

항체결핍은 보체성분의 결핍과 임상적으로 매우 비슷하므로 총용혈성 보체(CD50)의 측정도 숙주방어의 평가에 넣어야 한다.

초기와 말기 보체성분의 결핍 때는 세균감염이 잘 되므로 C3 만 측정하는 것은 스크린 검사로는 적당치 않다.